一种抑制ANGPTL3基因表达的siRNA及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种抑制ANGPTL3基因表达的siRNA及其用途，所述siRNA包含正义链和反义链，其中，所述siRNA中的每个核苷酸各自独立地为修饰或未修饰的核苷酸，所述反义链包含与表1、表2或表3中所示的任一反义链序列相差0、1、2或3个核苷酸的至少17个连续核苷酸，所述正义链与所述反义链具有至少15个、16个、17个、18个、19个、20个或21个核苷酸互补。本发明专利技术还包括该siRNA的偶联物和药物组合物，以及使用该siRNA、偶联物和药物组合物降低ANGPTL3基因表达的方法。本发明专利技术的siRNA、偶联物药物组合物可用于治疗和/或预防ANGPTL3基因介导的疾病或病症。病症。

【技术实现步骤摘要】
一种抑制ANGPTL3基因表达的siRNA及其用途


[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种抑制人血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)基因表达的siRNA及其药物组合物，以及其在制备治疗ANGPTL3介导的相关疾病中的应用。

技术介绍

[0002]血管生成素样3(亦称为ANGPTL3、ANGPL3、ANG3或血管生成素样蛋白3)是由人类血管生成素样3基因编码的血管生成素蛋白，主要功能为脂类代谢的调节。ANGPTL3全长460个氨基酸，由信号肽、N端卷曲螺旋结构域和C端纤维蛋白原(FBN)样结构域组成。已知其主要由肝细胞产生，后分泌到血液中，通过PCSK3或PCSK6剪切后形成活性分子，可以对脂蛋白脂肪酶(其催化甘油三酯的水解)和内皮脂肪酶(其水解脂蛋白磷脂)起到抑制作用，进而导致甘油三酯、高密度脂蛋白(HDL)和磷脂的血浆水平增加。此外，ANGPTL3的功能丧失突变导致家族性低β脂蛋白血症，其特征为在血浆中低水平的甘油三酯和低密度脂蛋白(LDL
‑
C)。在人类中，ANGPTL3的功能丧失还与动脉粥样硬化心血管疾病的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抑制ANGPTL3基因表达的siRNA，其包含正义链和反义链，其中，所述siRNA中的每个核苷酸各自独立地为修饰或未修饰的核苷酸，所述反义链包含与表1、表2或表3中所示的任一反义链序列相差0、1、2或3个核苷酸的至少17个连续核苷酸，所述正义链与所述反义链具有至少15个、16个、17个、18个、19个、20个或21个核苷酸互补。2.如权利要求1所述的siRNA，其中，所述正义链包含与表1、表2或表3中所示的任一正义链序列相差0、1、2或3个核苷酸的至少17个连续核苷酸。3.如权利要求2所述的siRNA，其中，所述反义链包含表1中所示的任一个反义链核苷酸序列，所述正义链包含表1中所示的任一个正义链核苷酸序列；优选地，所述siRNA选自表1任一siRNA编号所示的siRNA。4.如权利要求3所述的siRNA，其中，所述正义链和反义链包含选自以下的核苷酸序列(5
’→3’
)或由其组成：R
‑
6正义链：GUCUCAAAAUGGAAGGUUAUA(SEQ ID NO：6)反义链：UAUAACCUUCCAUUUUGAGACUU(SEQ ID NO：40)R
‑
15正义链：AGAACACCCAGAAGUAACU(SEQ ID NO：15)反义链：AGUUACUUCUGGGUGUUCUGG(SEQ ID NO：49)R
‑
23正义链：AAAUCACGAAACCAACUAU(SEQ ID NO：23)反义链：AUAGUUGGUUUCGUGAUUUCC(SEQ ID NO：57)R
‑
24正义链：ACAUCUAGUUGCGAUUACU(SEQ ID NO：24)反义链：AGUAAUCGCAACUAGAUGUAG(SEQ ID NO：58)其中，C、G、U、A分别表示胞苷
‑3’‑
磷酸酯、鸟苷
‑3’‑
磷酸酯、尿苷
‑3’‑
磷酸酯、腺苷
‑3’‑
磷酸酯。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的siRNA，其中，所述正义链和所述反义链中的至少一个核苷酸为修饰的核苷酸。6.如权利要求5所述的siRNA，其中，所述修饰的核苷酸选自：2
’‑
O
‑
甲基修饰核苷酸、2
’‑
氟修饰核苷酸、2
’‑
脱氧核苷酸、2
’‑
甲氧基乙基修饰核苷酸、2
’‑
氨基修饰核苷酸、2
’‑
烷基修饰核苷酸、2
’‑
烷氧基修饰核苷酸、2
’‑
F
‑
阿糖核苷酸、硫代磷酸酯修饰核苷酸、脱碱基核苷酸、吗啉代核苷酸和锁定核苷酸。7.如权利要求6所述的siRNA，其中，所述修饰的核苷酸选自：2
’‑
O
‑
甲基修饰核苷酸、2
’‑
氟修饰核苷酸、2
’‑
脱氧核苷酸和硫代磷酸酯修饰核苷酸。8.如权利要求7所述的siRNA，其中，所述修饰的核苷酸选自：(1)按照5
’
末端到3
’
末端的方向，所述正义链第7、9位的核苷酸为2
’‑
氟修饰的核苷酸，其余位置的核苷酸为2
’‑
O
‑
甲基修饰的核苷酸；或所述正义链第7、9、14位的核苷酸为2
’‑
氟修饰的核苷酸，其余位置的核苷酸为2
’‑
O
‑
甲基修饰的核苷酸；或所述正义链第8、14位的核苷酸为2
’‑
氟修饰的核苷酸，其余位置的核苷酸为2
’‑
O
‑
甲基修饰的核苷酸；和/或(2)按照5
’
末端到3
’
末端的方向，所述反义链第6、8、9、10、12、14、16位的核苷酸为2
’‑
氟修饰的核苷酸，其余位置的核苷酸为2
’‑
O
‑
甲基修饰的核苷酸；或所述反义链第2、8、10、12、14、20位的核苷酸为2
’‑
氟修饰的核苷酸，其余位置的核苷酸为2
’‑
O
‑
甲基修饰的核苷酸；和/或(3)按照5
’
末端到3
’
末端的方向，所述正义链第11位核苷酸为2
’‑
脱氧核苷酸；和/或(4)按照5
’
末端到3
’
末端的方向，所述正义链5
’
末端包含1或2个硫代磷酸酯修饰核苷酸；和/或所述反义链的5
’
末端及3
’
末端分别独立地包含1或2个硫代磷酸酯修饰核苷酸。9.如权利要求8所述的siRNA，其中，所述修饰的核苷酸选自：按照5
’
末端到3
’
末端的方向，所述正义链第7、9位的核苷酸为2
’‑
氟修饰的核苷酸，所述正义链第11位核苷酸为2
’‑
脱氧核苷酸；其余位置的核苷酸为2
’‑
O
‑
甲基修饰的核苷酸；和所述反义链第6、8、9、10、12、14、16位的核苷酸为2
’‑
氟修饰的核苷酸，其余位置的核苷酸为2
’‑
O
‑
甲基修饰的核苷酸；或按照5
’
末端到3
’
末端的方向，所述正义链第7、9、14位的核苷酸为2
’‑
氟修饰的核苷酸，和所述正义链第11位核苷酸为2
’‑
脱氧核苷酸；其余位置的核苷酸为2
’‑
O
‑
甲基修饰的核苷酸；所述反义链第2、8、10、12、14、20位的核苷酸为2
’‑
氟修饰的核苷酸，其余位置的核苷酸为2
’‑
O
‑
甲基修饰的核苷酸；或按照5
’
末端到3
’
末端的方向，所述正义链第8、14位的核苷酸为2
’‑
氟修饰的核苷酸，第11位核苷酸为2
’‑
脱氧核苷酸，其余位置的核苷酸为2
’‑
O
‑
甲基修饰的核苷酸；和所述反义链第2、8、10、12、14、20位的核苷酸为2
’‑
氟修饰的核苷酸，其余位置的核苷酸为2
’‑
O
‑
甲基修饰的核苷酸。10.如权利要求9所述的siRNA，其中，所述正义链5
’
末端包含1或2个硫代磷酸酯修饰核苷酸；和/或所述反义链的5
’
末端及3
’
末端分别独立地包含1或2个硫代磷酸酯修饰核苷酸。11.如权利要求1
‑
7中任一项所述的siRNA，其中，所述反义链包含表2中所示的任一个反义链核苷酸序列，和所述正义链包含表2中所示的任一个正义链核苷酸序列；或所述反义链包含表3中所示的任一个反义链核苷酸序列，和所述正义链包含表3中所示的任一个正义链核苷酸序列；优选地，所述siRNA选自表2任一siRNA编号所示的siRNA。12.如权利要求11所述的siRNA，其中，所述正义链和反义链包含选自以下的核苷酸序列(5
’→3’
)或由其组成：XR
‑1‑
01：正义链mGmUmCmUmCmAAfmAAfmUGfmGmAmAmGmGmUmUmAmUmA(SEQ ID NO：178)；反义链mUmAmUmAmACfmCUfUfCfmCAfmUUfmUUfmGmAmGmAmCmUmU(SEQ ID NO：212)XR
‑1‑
02正义链mGmUmCmUmCmAAfmAAfmUdGmGmAmAmGmGmUmUmAmUmA(SEQ ID NO：179)；反义链mUmAmUmAmACfmCUfUfCfmCAfmUUfmUUfmGmAmGmAmCmUmU(SEQ ID NO：213)XR
‑1‑
03正义链mGmUmCmUmCmAmAAfmAUfdGmGmAmAmGmGmUmUmAmUmA(SEQ ID NO：180)；反义链mUmAmUmAmACfmCUfUfCfmCAfmUUfmUUfmGmAmGmAmCmUmU(SEQ ID NO：214)XR
‑1‑
04正义链mG*mU*mCmUmCmAAfmAAfmUdGmGmAmAmGmGmUmUmAmUmA(SEQ ID NO：181)；反义链mUmAmUmAmACfmCUfUfCfmCAfmUUfmUUfmGmAmGmAmCmUmU(SEQ ID NO：215)
XR
‑1‑
05正义链mG*mU*mCmUmCmAmAAfmAUfdGmGmAmAmGmGmUmUmAmUmA(SEQ ID NO：182)；反义链mUmAmUmAmACfmCUfUfCfmCAfmUUfmUUfmGmAmGmAmCmUmU(SEQ ID NO：216)XR
‑1‑
07正义链mGmUmCmUmCmAAfmAAfmUdGmGmAmAmGmGmUmUmAmUmA(SEQ ID NO：183)；反义链mU*mA*mUmAmACfmCUfUfCfmCAfmUUfmUUfmGmAmGmAmC*mU*mU(SEQ ID NO：217)XR
‑1‑
08正义链mGmUmCmUmCmAAfmAAfmUdGmGmAmAmGmGmUmUmAmUmA(SEQ ID NO：184)；反义链mUmAmUmAmACfmCUfUfCfCfAfmUUfmUUfmGmAmGmAmCmUmU(SEQ ID NO：218)XR
‑1‑
09正义链mGmUmCmUmCmAAfmAAfmUdGmGmAmAmGmGmUmUmAmUmA(SEQ ID NO：185)；反义链mU*mA*mUmAmACfmCUfUfCfmCAfmUUfmUUfmGmAmGmAmC*mU*mU(SEQ ID NO：219)XR
‑2‑
01正义链mAmAmAmUmCmAmCGfmAmAdAmCmCAfmAmCmUmAmU(SEQ ID NO：186)；反义链mAUfmAmGmUmUmGGfmUUfmUCfmGUfmGmAmUmUmUCfmC(SEQ ID NO：220)XR
‑2‑
02正义链mAmAmAmUmCmAmCGfmAmAAfmCmCAfmAmCmUmAmU(SEQ ID NO：187)；反义链mAUfmAmGmUmUmGGfmUUfmUCfmGUfmGmAmUmUmUCfmC(SEQ ID NO：221)XR
‑2‑
03正义链mAmAmAmUmCmAmCGfmAAfdAmCmCAfmAmCmUmAmU(SEQ ID NO：188)；反义链mAUfmAmGmUmUmGGfmUUfmUCfmGUfmGmAmUmUmUCfmC(SEQ ID NO：222)XR
‑2‑
04正义链mAmAmAmUmCmACfmGAfmAdAmCmCAfmAmCmUmAmU(SEQ ID NO：189)；反义链mAUfmAmGmUmUmGGfmUUfmUCfmGUfmGmAmUmUmUCfmC(SEQ ID NO：223)XR
‑2‑
05正义链mAmAmAmUmCmAmCGfmAmAdAmCmCmAAfmCmUmAmU(SEQ ID NO：190)；反义链mAUfmAmGmUmUmGGfmUUfmUCfmGUfmGmAmUmUmUCfmC(SEQ ID NO：224)XR
‑2‑
06正义链mAmAmAmUmCmAmCGfmAmAdAmCmCmAmACfmUmAmU(SEQ ID NO：191)；反义链mAUfmAmGmU...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘隽，马辛辛，宋培明，吴纯，冯辉，姚盛，吕佳声，司杨海啸，殷毅杰，郭万涛，李海明，陈大为，顾家敏，孔宪起，
申请(专利权)人：苏州君盟生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：