芳基磺酰胺化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及如本申请所定义的式(I)的芳基磺酰胺化合物、其制备方法、包含或基于所述化合物的PROTAC分子、包含所述化合物或PROTAC分子的药物组合物及其用于预防或治疗CRBN相关疾病或病症的用途。其用于预防或治疗CRBN相关疾病或病症的用途。

【技术实现步骤摘要】
芳基磺酰胺化合物及其用途


[0001]本专利技术涉及芳基磺酰胺化合物、其制备方法、包含或基于所述化合物的PROTAC分子、包含所述化合物或PROTAC分子的药物组合物及其用途。

技术介绍

[0002]泛素
‑
蛋白酶体系统(ubiquitin
‑
proteasome system,UPS)是细胞内蛋白质降解的主要途径，参与细胞内80％以上蛋白质的降解。UPS由泛素、泛素活化酶E1、泛素结合酶E2、泛素连接酶E3、蛋白酶体及其底物(蛋白质)构成。E3泛素连接酶是一类能够将泛素分子连接到目标蛋白质的酶。通常情况下，E3泛素连接酶可以将目标蛋白质多泛素化，即连接多个泛素分子，形成多泛素链；而带有多泛素链的蛋白质就可以为蛋白酶体所识别，进而被降解。
[0003]Cereblon(CRBN)是一种多功能蛋白，广泛分布于前列腺、肝脏、胰腺、胎盘、肾脏、肺、外周血白细胞和大脑中，在调节肿瘤细胞增殖、新生血管形成、T细胞和NK细胞免疫活性、细胞间黏附分子表达中发挥重要作用。CRBN也参与许多疾病的发生，例如癌症。CRBN主要通过与DNA损伤结合蛋白1(DDB1)、cullin 4A、Cullins调控蛋白1(ROC1)形成CRL4 E3泛素连接酶复合体发挥作用，介导目标蛋白质的泛素化和蛋白酶体途径降解。沙利度胺及其类似物来那度胺和泊马度胺类免疫调节药物(IMiDs)通过与CRBN结合，促进Ikaros和Aiolos等底物的泛素化和降解，从而发挥药效。
[0004]利用蛋白降解嵌合分子(PROTACs)进行靶向蛋白降解已成为一种新的药物发现的重要手段。PROTAC分子是一类双功能分子，由靶标蛋白配体、E3泛素连接酶配体和连接基组成，既可以结合E3泛素连接酶，又可以结合靶标蛋白，通过把靶标蛋白招募到E3泛素连接酶附近来实现靶标蛋白的泛素化和降解。随着PROTAC技术的发展，近年来发现了一些与例如MDM2、cIAP1(凋亡蛋白1的细胞抑制剂)、CRBN和VHL的E3连接酶结合的特定小分子配体，极大地加快了小分子PROTAC的发展。虽然到目前为止人体中已发现的泛素连接酶有600余种，但是现有PROTAC分子能够结合的泛素连接酶仍然局限于CRBN或VHL等少数几种，所以探究更多可用的E3泛素连接酶配体是未来重点的工作。本文的重点是针对CRBN小分子配体的合成研究。
[0005]目前，靶向CRBN的化合物有三个已经上市，包括沙利度胺(Thalidomide)、来那度胺(Lenalidomide)和泊马度胺(Pomalidomide)，进入临床开发的化合物数量正在逐渐增加，这些较新的化合物都是由早期度胺类化合物优化而来，包括CC
‑
122，CC
‑
220，CC
‑
90009和CC
‑
92480。这些化合物在结构上与度胺类化合物的细微差异可导致活性的明显差异，从而带来不同的药理活性和临床适应症。
[0006][0007]另外，陆续有研究机构公开了更多结构新颖的CRBN配体。WO2020181232、WO2019043217公开了一类杂环化合物，可以与CRBN结合，用于细胞增殖相关的疾病(如癌症)的治疗。WO2019043208公开了一类二氢喹啉酮类化合物，可以与CRBN结合，用于癌症的治疗。WO2021011631公开了一类戊二酰亚胺类化合物，可以与CRBN蛋白形成复合物，用于多种疾病(包括癌症)的治疗。
[0008]因此，开发结构新颖的E3泛素连接酶CRBN的配体，可以进一步拓展度胺类药物的适应症，提高现有的治疗效果以及开发结构新颖的PROTAC分子，满足未竟的临床需求，具有重要的研究价值和现实意义。

技术实现思路

[0009]本专利技术提供芳基磺酰胺化合物，其对CRBN蛋白具有良好的亲和力，可以作为CRBN配体，具有预防或治疗CRBN相关疾病或病症(例如过度增殖性疾病或病症，特别是癌症)的潜力。
[0010]本专利技术的一些方面提供式(I)的化合物：
[0011][0012]或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N
‑
氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，
[0013]其中：
[0014]X1选自N和CR4；
[0015]X2选自N和CR5；
[0016]X3选自N和CR6；
[0017]Y选自O和C(R3)2；
[0018]R1选自C1‑6烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R7取代；
[0019]R2选自H和C1‑6烷基；
[0020]或者R1、R2连同它们所连接的氮原子形成饱和或部分饱和的3
‑
12元杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或多个R7取代；
[0021]每个R3各自独立地选自H、卤素、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和
‑
OR8；
[0022]每个R4、R5、R6各自独立地选自H、卤素、氰基、硝基、
‑
OR8、
‑
NR8(R9)、C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基的取代基取代；
[0023]当存在时，每个R7各自独立地选自H、卤素、氰基、硝基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、3
‑
12元杂环基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
OR
10
、
‑
SR
10
、
‑
S(O)R
10
、
‑
S(O)2R
10
、
‑
OC(O)NR
11
(R
12
)、
‑
OC(O)R
12
、
‑
NR
11
(R
12
)、
‑
N(R
11
)C(O)R
12
、
‑
N(R
11
)C(O)NR
11
(R
12...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)的化合物：或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N
‑
氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：X1选自N和CR4；X2选自N和CR5；X3选自N和CR6；Y选自O和C(R3)2；R1选自C1‑6烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R7取代；R2选自H和C1‑6烷基；或者R1、R2连同它们所连接的氮原子形成饱和或部分饱和的3
‑
12元杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或多个R7取代；每个R3各自独立地选自H、卤素、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和
‑
OR8；每个R4、R5、R6各自独立地选自H、卤素、氰基、硝基、
‑
OR8、
‑
NR8(R9)、C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基的取代基取代；当存在时，每个R7各自独立地选自H、卤素、氰基、硝基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、3
‑
12元杂环基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
OR
10
、
‑
SR
10
、
‑
S(O)R
10
、
‑
S(O)2R
10
、
‑
OC(O)NR
11
(R
12
)、
‑
OC(O)R
12
、
‑
NR
11
(R
12
)、
‑
N(R
11
)C(O)R
12
、
‑
N(R
11
)C(O)NR
11
(R
12
)、
‑
N(R
11
)C(O)OR
12
、
‑
C(O)R
10
、
‑
C(O)OR
10
、
‑
C(O)NR
11
(R
12
)和
‑
S(O)2‑
NR
11
(R
12
)，其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个R
13
取代；R8和R9各自独立地选自H和C1‑6烷基；R
10
选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基和3
‑
12元杂环基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基的取代基取代；R
11
选自H和C1‑6烷基；R
12
和R
13
各自独立地选自C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基和3
‑
12元杂环基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基的取代基取代；或者，当与同一氮原子相连时，R
11
、R
12
连同所述氮原子形成3
‑
7元杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和
‑
O
‑
C1‑6烷基的取代基取代；
亚烷基
‑
O
‑
C1‑4烷基、
‑
OR
10
、
‑
SR
10
、
‑
S(O)R
10
、
‑
S(O)2R
10
、
‑
OC(O)NR
11
(R
12
)、
‑
OC(O)R
12
、
‑
NR
11
(R
12
)、
‑
N(R
11
)C(O)R
12
、
‑
N(R
11
)C(O)NR
11
(R
12
)、
‑
N(R
11
)C(O)OR
12
、
‑
C(O)R
10
、
‑
C(O)OR
10
、
‑
C(O)NR
11
(R
12
)和
‑
S(O)2‑
NR
11
(R
12
)，其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个R
13
取代；R
10
选自H、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
C1‑4亚烷基
‑
O
‑
C1‑4烷基、C3‑6环烷基和5
‑
10元杂环基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1‑4烷基和C1‑4卤代烷基的取代基取代；R
11
选自H和C1‑4烷基；R
12
和R
13
各自独立地选自C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
C1‑4亚烷基
‑
O
‑
C1‑4烷基、C3‑6环烷基和5
‑
10元杂环基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1‑4烷基和C1‑4卤代烷基的取代基取代；或者，当与同一氮原子相连时，R
11
、R
12
连同所述氮原子形成3
‑
7元杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基和
‑
O
‑
C1‑4烷基的取代基取代；优选地，每个R7各自独立地选自H、卤素、氰基、硝基、氨基、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
C1‑4亚烷基
‑
O
‑
C1‑4烷基、
‑
OR
10
、
‑
SR
10
、
‑
S(O)2R
10
、
‑
OC(O)NR
11
(R
12
)、
‑
OC(O)R
12
、
‑
NR
11
(R
12
)、
‑
C(O)R
10
、
‑
C(O)OR
10
、
‑
C(O)NR
11
(R
12
)和
‑
S(O)2‑
NR
11
(R
12
)；R
10
选自H、C1‑4烷基和C1‑4卤代烷基；R
11
选自H和C1‑4烷基；并且R
12
选自C1‑4烷基和C1‑4卤代烷基；更优选地，每个R7各自独立地选自H、卤素(例如F、Cl、Br或I)、氰基、硝基、氨基、C1‑4烷基(例如甲基)、C1‑4卤代烷基(例如CF3)、
‑
OR
10
和
‑
C(O)OR
10
；并且R
10
选自C1‑4烷基(例如甲基或叔丁基)。6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中R1选自5
‑
10元杂芳基，例如5
‑
6元杂芳基或9
‑
10元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个或多个R7取代；并且R2选自H和C1‑6烷基，优选为H。7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中所述化合物具有式(III)的结构：其中：Z1选自N和CR
a
；Z2选自N和CR
a
；Z3选自N和CR
a
；并且Z1、Z2和Z3不同时为N；每个R
a
各自独立地选自H、卤素、氰基、硝基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、3
‑
12元杂环基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
OR
b
、
‑
SR
b
、
‑
S(O)R
b
、
‑
S
(O)2R
b
、
‑
OC(O)NR
c
(R
d
)、
‑
OC(O)R
d
、
‑
NR
c
(R
d
)、
‑
N(R
c
)C(O)R
d
、
‑
N(R
c
)C(O)NR
c
(R
d
)、
‑
N(R
c
)C(O)OR
d
、
‑
C(O)R
b
、
‑
C(O)OR
b
、
‑
C(O)NR
c
(R
d
)和
‑
S(O)2‑
NR
c
(R
d
)，所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个R
e
取代；R
b
选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基和3
‑
12元杂环基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基的取代基取代；R
c
选自H和C1‑6烷基；R
d
和R
e
各自独立地选自C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基和3
‑
12元杂环基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基的取代基取代；或者，当与同一氮原子相连时，R
c
、R
d
连同所述氮原子形成3
‑
7元杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基和
‑
O
‑
C1‑6烷基的取代基取代；n为0、1、2或3；优选地，其中Z1、Z2和Z3均为CR
a
；更优选地，所述化合物具有式(IV)的结构：优选地，其中所述式(III)或式(IV)的化合物中的每个R7各自独立地选自H、卤素、硝基、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
OR
10
和
‑
C(O)OR
10
，R
10
选自C1‑4烷基；优选地，每个R7各自独立地选自H、F、Cl、Br、硝基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、CH2F、CHF2、CF3、
‑
OR
10
和
‑
C(O)OR
10
，R
10
选自甲基、乙基、异丙基和叔丁基；更优选地，每个R7各自独立地选自H、F、Cl、Br、硝基、甲基、CF3、
‑
O
‑
甲基、
‑
C(O)O
‑
甲基和
‑
C(O)O
‑
叔丁基；更优选地，每个R7各自独立地为H；并且n为0、1、2或3。8.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中所述化合物具有式(V)的结构：其中：Z6选自S、O、NR
a
和CHR
a
，优选为S；
R
a
各自独立地选自H、卤素、氰基、硝基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、3
‑
12元杂环基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
OR
b
、
‑
SR
b
、
‑
S(O)R
b
、
‑
S(O)2R
b
、
‑
OC(O)NR
c
(R
d
)、
‑
OC(O)R
d
、
‑
NR
c
(R
d
)、
‑
N(R
c
)C(O)R
d
、
‑
N(R
c
)C(O)NR
c
(R
d
)、
‑
N(R
c
)C(O)OR
d
、
‑
C(O)R
b
、
‑
C(O)OR
b
、
‑
C(O)NR
c
(R
d
)和
‑
S(O)2‑
NR
c
(R
d
)，所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个R
e
取代；R
b
各自独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基和3
‑
12元杂环基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基的取代基取代；R
c
选自H和C1‑6烷基；R
d
和R
e
各自独立地选自C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基和3
‑
12元杂环基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基的取代基取代；或者，当与同一氮原子相连时，R
c
、R
d
连同所述氮原子形成3
‑
7元杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基和
‑
O
‑
C1‑6烷基的取代基取代；每个R7各自独立地选自H、卤素、硝基、C1‑4卤代烷基、
‑
OR
10
和
‑
C(O)OR
10
，R
10
选自C1‑4烷基；n为0、1、2或3；优选地，每个R7各自独立地选自H、F、Cl、Br、硝基、CH2F、CHF2、CF3、
‑
OR
10
和
‑
C(O)OR
10
，R
10
选自甲基、乙基、异丙基和叔丁基；更优选地，每个R7各自独立地选自H、F、Cl、Br、硝基、CF3、
‑
O
‑
甲基、
‑
C(O)O
‑
甲基和
‑
C(O)O
‑
叔丁基；更优选地，每个R7各自独立地为H；并且n为0、1、2或3。9.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中所述化合物具有式(VI)的结构：其中：Z1选自N和CR
a
；Z2选自N和CR
a
；Z3选自N和CR
a
；Z4选自N和CR
a
；Z5选自N和CR
a
；且Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中至少1个为N且至多3个为N；每个R
...

【专利技术属性】
技术研发人员：何婷，李晓勇，任云，刘金明，田强，宋宏梅，葛均友，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：