一种N-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种N

【技术实现步骤摘要】
一种N
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嘧啶)哌嗪盐酸盐的制备方法


[0001]本专利技术属于医药生产
，具体涉及一种N
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嘧啶)哌嗪盐酸盐的制备方法。

技术介绍

[0002]N
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嘧啶）哌嗪是合成新型抗焦虑药盐酸丁螺环酮的中间体。CN112062725A报道的制备方法主要是以2
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氯嘧啶和哌嗪在碱性条件下反应得到，反应过程中会产生大量的双取代副产物，严重影响产品的收率及纯度；而且2
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氯嘧啶的价格较贵，反应过程中需要加入2～3当量哌嗪抑制副产物的形成，因此，生产成本较高。另外得到的粗品需要经过高温蒸馏纯化，收集220～240℃馏分，危险性较大，对设备的要求较高；N
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（2
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嘧啶）哌嗪是一种粘稠状物，容易被氧化，导致产品的颜色较深，增加储存的难度。
[0003]。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供一种N
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嘧啶)哌嗪盐酸盐的制备方法，以解决上述
技术介绍
中存在的问题，该方法总收率达到85%以上，成本低，纯度较高，产品储存方便，适合于工业化生产。
[0005]本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：一种N
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嘧啶)哌嗪盐酸盐的制备方法，按照先后顺序包括以下步骤：S1，将二乙醇胺与氯化试剂二氯亚砜反应，得到双氯代二乙基胺盐酸盐；S2，将双氯代二乙基胺盐酸盐与2
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氨基嘧啶反应，在反应的过程中加入碱及催化量的四丁基溴化铵，反应产物过滤后加入盐酸溶液得到N
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嘧啶)哌嗪盐酸盐。
[0006]进一步，所述的步骤S1具体为：向反应瓶中加入反应溶剂500～1000ml，接着加入100～200g的二乙醇胺，加控温30℃以下，向反应瓶内200～400ml反应溶剂中滴入226～453 g二氯亚砜，升温回流，升温回流，搅拌5h，TLC中控反应完毕，降温至15～25℃，搅拌1～2h，过滤，烘干得到162～325g白色的固体双氯代二乙基胺盐酸盐，收率95～98%。
[0007]进一步，所述的步骤S2具体为：向反应瓶中加入反应溶剂1000ml～2000ml，加入100～200 g的双氯代二乙基胺盐酸盐，再加入53～106g的2
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氨基嘧啶，加入77～154g的碱，加入5～10g的相转移催化剂四丁基溴化铵，升温到70～80℃搅拌4小时，TLC中控反应完毕，降温至15～25℃，过滤，向滤液中滴加300～600ml的4M盐酸溶液；滴毕控温15～25℃，搅拌1～2小时，过滤，烘干得到108～112g白色固体N
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嘧啶)哌嗪盐酸盐，收率90～100%。
[0008]更进一步，所述步骤S1中的反应溶剂为二氯甲烷、甲苯、1,4
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二氧六环中的一种。
[0009]更进一步，所述步骤S2中的反应溶剂为乙醇、异丙醇中的一种或多种。
[0010]更进一步，所述步骤S2中的碱为碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种。
[0011]更进一步，所述步骤S2中的盐酸溶液为盐酸乙醇或盐酸异丙醇。
[0012]本专利技术的技术效果和优点：本专利技术制备方法反应条件温和，操作简单，总收率较高，成本较低，易于储存，适合大规模生产。
具体实施方式
[0013]下面将结合本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0014]实施例1本专利技术公开的N
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嘧啶)哌嗪盐酸盐的合成路线如下所示：。
[0015]具体步骤为：S1，向反应瓶中加入甲苯500 mL，接着加入100g的二乙醇胺，加控温30℃以下，向反应瓶内200ml甲苯溶液中滴入226g二氯亚砜，升温回流，搅拌5h，TLC中控反应完毕，降温至15～25℃，搅拌1～2h，过滤，烘干得到162g的固体白色双氯代二乙基胺盐酸盐，收率95%。
[0016]S2，向反应瓶中加入乙醇2000ml，加入200 g的双氯代二乙基胺盐酸盐，再加入106g 2
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氨基嘧啶，加入154g碳酸钠，加入10g四丁基溴化铵，升温到70～80℃搅拌4小时，TLC中控反应完毕，降温至15～25℃，过滤，向滤液中滴加600ml的4M盐酸异丙醇溶液；滴毕，控温15～25℃，搅拌1～2小时，过滤,烘干得到112gN
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嘧啶)哌嗪盐酸盐白色固体，收率90%。
[0017]实施例2与上述步骤的不同之处在于，步骤S2具体为：向反应瓶中加入乙醇1000ml，加入100 g的双氯代二乙基胺盐酸盐，再加入53g的2
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氨基嘧啶，加入77g的碳酸钾，加入5g的四丁基溴化铵，升温到70～80℃搅拌4小时，TLC中控反应完毕，降温至15～25℃，过滤，向滤液中滴加300ml的4M盐酸乙醇溶液；滴毕，控温15～25℃，搅拌1～2小时，过滤,烘干得到101g白色固体N
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(2
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嘧啶)哌嗪盐酸盐，收率90%。
[0018]实施例3与上述步骤的不同之处在于，步骤S1具体为：向反应瓶中加入二氯甲烷500 mL，接着加入100g的二乙醇胺，加控温30℃以下，向反应瓶内200ml二氯甲烷溶液中滴入二氯亚砜226g，升温回流，搅拌5h，TLC中控反应完毕，降温至15～25℃，搅拌1～2h，过滤，烘干得到167g白色的固体双氯代二乙基胺盐酸盐，收率98%。
[0019]实施例4与上述步骤的不同之处在于，步骤S2具体为：向反应瓶中加入异丙醇1000ml，加入100 g的双氯代二乙基胺盐酸盐，再加入53g的2
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氨基嘧啶，加入77g的碳酸钾，加入5g的四丁基溴化铵，升温到70～80℃搅拌4小时，TLC中控反应完毕，降温至15～25℃，过滤，向滤液中滴加300ml的4M盐酸异丙醇溶液；滴毕，控温15～25℃，搅拌1～2小时，过滤,烘干得到108g白色固体N
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(2
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嘧啶)哌嗪盐酸盐，收率96%。
[0020]实施例5与上述步骤的不同之处在于，步骤S1具体为：向反应瓶中加入1,4
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二氧六环1000 mL，接着加入200g的二乙醇胺，加控温30℃以下，向反应瓶内400ml1,4
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二氧六环溶液中滴入二氯亚砜453 g，升温回流，搅拌5h，TLC中控反应完毕，降温至15～25℃，搅拌1～2h，过滤，烘干得到325g白色的固体双氯代二乙基胺盐酸盐，收率100%。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种N
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嘧啶)哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于：包括以下步骤S1，将二乙醇胺与氯化试剂二氯亚砜反应，得到双氯代二乙基胺盐酸盐；S2，将双氯代二乙基胺盐酸盐与2
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氨基嘧啶反应，在反应的过程中加入碱及催化量的四丁基溴化铵，反应产物过滤后加入盐酸溶液得到N
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(2
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嘧啶)哌嗪盐酸盐。2.根据权利要求1所述的一种N
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(2
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嘧啶)哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述的步骤S1具体为：向反应瓶中加入反应溶剂500～1000ml，接着加入100～200g的二乙醇胺，加控温30℃以下，向反应瓶内200～400ml反应溶剂中滴入226～453 g二氯亚砜，升温回流，搅拌5h，TLC中控反应完毕，降温至15～25℃，搅拌1～2h，过滤，烘干得到162～325g白色的固体双氯代二乙基胺盐酸盐。3.根据权利要求2所述的一种N
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(2
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嘧啶)哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述的步骤S2具体为：向反应瓶中加入反应溶剂1000ml～2000ml，加入100～200 g的双氯代二乙基胺盐酸盐，再加入53～106g的2
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【专利技术属性】
技术研发人员：柴金柱，罗江胜，陈杨，梅青，
申请(专利权)人：武汉海特生物创新医药研究有限公司，
类型：发明
国别省市：