一种三环类化合物、其制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种三环类化合物、其制备方法及其应用。本发明专利技术的三环类化合物为如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其晶型。本发明专利技术化合物在蛋白水平上抑制病毒复制，且抑制效果强，剂量小，进一步本发明专利技术化合物在细胞水平上抑制病毒复制。上抑制病毒复制。上抑制病毒复制。

【技术实现步骤摘要】
一种三环类化合物、其制备方法及其应用


[0001]本专利技术及生物医药
，具体涉及一种三环类化合物、其制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]新型冠状病毒(简称新冠病毒，SARS
‑
CoV
‑
2)可引起新冠肺炎(COVID
‑
19)，具有极强的传染性。人在感染了新冠病毒后可能会引起重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征和多功能器官衰竭等严重临床症状。SARS
‑
CoV
‑
2是一种具有包膜的单正链RNA病毒，与另外两种与人类疾病相关的冠状病毒SARS
‑
CoV和MERS
‑
CoV具有较高的同源性。其基因组长度在27～32kb之间，主要编码4个结构蛋白(刺突蛋白S、膜蛋白M、包膜蛋白E、核衣壳蛋白N)和16个非结构蛋白(NSP1～16)。
[0003]新型冠状病毒进入细胞后，会利用宿主细胞内的物质翻译表达出自身复制所必须的两条多聚蛋白前体(ppla、pplab)。3CL蛋白酶水解酶(以下简称为3CL蛋白酶)和PL蛋白酶能够将多聚蛋白前体切割产生多个非结构蛋白。3CL蛋白酶是新型冠状病毒的主要蛋白酶，它在病毒的复制和转录过程中起重要作用，抑制该蛋白酶的功能能够有效抑制病毒的复制。3CL蛋白酶在人体内没有同源蛋白，并且它的活性位点在所有冠状病毒中高度保守。所以，3CL蛋白酶是一个抗冠状病毒的重要靶点。
[0004]目前，临床一线治疗冠状病毒引起的感染，使用的多为广谱抗病毒药，如抗HIV药物洛匹那韦/利托那韦(克力芝)、阿比多尔、抗埃博拉病毒药物瑞德西韦等。但或多或少都存在各种副作用甚至导致部分受试者心动过缓等，因此均不是治疗冠状病毒的最佳选择。因此，依据现有证据和经验判断，冠状病毒的治疗有其特殊性，仍需要开发能够有效治疗和/或预防冠状病毒所引起的疾病的药物。
[0005]现有技术中尚无含硫氰基团的化合物可用于治疗冠状病毒(SARS
‑
CoV
‑
2)引起的相关疾病。

技术实现思路

[0006]本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术中尚无有效治疗和/或预防冠状病毒所引起的疾病的药物的缺陷，提供了一种三环类化合物、其制备方法及其应用。所述抗冠状病毒可以为使用本专利技术三环类化合物的化合物作为抗冠状病毒的制剂(例如可将其用来预防和/或治疗未表现出疾病状态的携带冠状病毒的患者，也可将其用来治疗和/或预防冠状病毒引起的疾病)。本专利技术的化合物可以很好地抑制冠状病毒(例如冠状病毒的3CL蛋白酶)的活性，并可将其制备成抗冠状病毒的制剂，填补了现有技术缺乏治疗和/或预防冠状病毒引起的疾病等不足。使用本专利技术所述的化合物来治疗和/或预防冠状病毒引起的疾病时，抑制效果强，且使用剂量小。进一步本专利技术化合物在细胞水平上抑制病毒复制。
[0007]本专利技术提供一种物质X在制备抗冠状病毒的药物或3CL蛋白酶的抑制剂中的应用，所述物质X为如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其晶型：
[0008][0009]其中，M为
‑
(CH2)
n
‑
或被1个或2个R
M
取代的
‑
(CH2)
n
‑
；n为1或2；R
M
独立地为C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C6‑
10
芳基、C6‑
10
芳基取代的C1‑
C6烷基或5
‑
10元杂芳基；所述5
‑
10元杂芳基中，杂原子为O、N或S；杂原子个数为1、2或3；
[0010]X为O或S；
[0011]Q为化学键、
‑
S
‑
、
‑
O
‑
、
‑
(CHR
Q
)
m
‑
、
‑
CO
‑
、
‑
SO
‑
或
‑
SO2‑
；m为1
‑
3的整数；R
Q
为氢、C1‑
C6烷基或羟基；
[0012]U为化学键、
‑
S
‑
、
‑
O
‑
、
‑
(CHR
U
)
m
‑
、
‑
CO
‑
、
‑
SO
‑
或
‑
SO2‑
；m为1
‑
3的整数；R
U
为氢、C1‑
C6烷基或羟基；
[0013]R1为氢、卤素、C1‑
C6烷基、被一个或多个R1‑2取代的C1‑
C6烷基、
‑
O
‑
R1‑4、C3‑
C8环烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、氰基、硝基、氨基、被1个或2个C1‑
C6烷基取代的胺基、被1个或多个卤素取代的C1‑
C6烷基、巯基、C1‑
C6烷硫基或所述5
‑
10元杂芳基中，杂原子为O、N或S；杂原子个数为1、2或3；
[0014]R1‑1为C1‑
C6烷基、羟基或氨基；
[0015]R1‑2为C1‑
C6烷氧基或被C6‑
10
芳基取代的C1‑
C6烷氧基；
[0016]R1‑3为氢、C1‑
C6烷基、羟基、C1‑
C6烷氧基或
‑
NR1‑3‑1R1‑3‑1；
[0017]R1‑4为氢、C1‑
C6烷基或C1‑
C6烷氧基取代的C1‑
C6烷基；
[0018]R1‑3‑1独立地为氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、被1个或多个R1‑3‑1‑1取代的C1‑
C6烷基；R1‑3‑1‑1独立地为C3‑
C8环烷基、被1个或多个卤素取代的C3‑
C8环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基或C6‑
10
芳基取代的C1‑
C6烷基；所述5
‑
10元杂芳基中，杂原子为O、N或S；杂原子个数为1、2或3；
[0019]或者，两个R1‑3‑1与其相连的N一起形成5
‑
7元的杂环烷基；所述5
‑
7元的杂环烷基可选地被1个或多个C1‑
C6烷基取代，其含杂原子个数为1或2，杂原子为N；
[0020]R2为氢本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种物质X在制备抗冠状病毒的药物或3CL蛋白酶的抑制剂中的应用，所述物质X为如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其晶型：其中，M为
‑
(CH2)
n
‑
或被1个或2个R
M
取代的
‑
(CH2)
n
‑
；n为1或2；R
M
独立地为C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C6‑
10
芳基、C6‑
10
芳基取代的C1‑
C6烷基或5
‑
10元杂芳基；所述5
‑
10元杂芳基中，杂原子为O、N或S；杂原子个数为1、2或3；X为O或S；Q为化学键、
‑
S
‑
、
‑
O
‑
、
‑
(CHR
Q
)
m
‑
、
‑
CO
‑
、
‑
SO
‑
或
‑
SO2‑
；m为1
‑
3的整数；R
Q
为氢、C1‑
C6烷基或羟基；U为化学键、
‑
S
‑
、
‑
O
‑
、
‑
(CHR
U
)
m
‑
、
‑
CO
‑
、
‑
SO
‑
或
‑
SO2‑
；m为1
‑
3的整数；R
U
为氢、C1‑
C6烷基或羟基；R1为氢、卤素、C1‑
C6烷基、被一个或多个R1‑2取代的C1‑
C6烷基、
‑
O
‑
R1‑4、C3‑
C8环烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、氰基、硝基、氨基、被1个或2个C1‑
C6烷基取代的胺基、被1个或多个卤素取代的C1‑
C6烷基、巯基、C1‑
C6烷硫基或所述5
‑
10元杂芳基中，杂原子为O、N或S；杂原子个数为1、2或3；R1‑1为C1‑
C6烷基、羟基或氨基；R1‑2为C1‑
C6烷氧基或被C6‑
10
芳基取代的C1‑
C6烷氧基；R1‑3为氢、C1‑
C6烷基、羟基、C1‑
C6烷氧基或
‑
NR1‑3‑1R1‑3‑1；R1‑4为氢、C1‑
C6烷基或C1‑
C6烷氧基取代的C1‑
C6烷基；R1‑3‑1独立地为氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、被1个或多个R1‑3‑1‑1取代的C1‑
C6烷基；R1‑3‑1‑1独立地为C3‑
C8环烷基、被1个或多个卤素取代的C3‑
C8环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基或C6‑
10
芳基取代的C1‑
C6烷基；所述5
‑
10元杂芳基中，杂原子为O、N或S；杂原子个数为1、2或3；或者，两个R1‑3‑1与其相连的N一起形成5
‑
7元的杂环烷基；所述5
‑
7元的杂环烷基可选地被1个或多个C1‑
C6烷基取代，其含杂原子个数为1或2，杂原子为N；R2为氢、卤素、C1‑
C6烷基、被一个或多个R2‑2取代的C1‑
C6烷基、
‑
O
‑
R2‑4、C3‑
C8环烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、氰基、硝基、氨基、1个或2个C1‑
C6烷基取代的胺基、被1个或多个卤素取代的C1‑
C6烷基、巯基、C1‑
C6烷硫基或所述5
‑
10元杂芳基中，杂原子为O、N或S；杂原子个数为1、2或3；R2‑1为C1‑
C6烷基、羟基或氨基；R2‑2为C1‑
C6烷氧基或被C6‑
10
芳基取代的C1‑
C6烷氧基；
R2‑3为氢、C1‑
C6烷基、羟基、C1‑
C6烷氧基或
‑
NR2‑3‑1R2‑3‑1；R2‑4为氢、C1‑
C6烷基或C1‑
C6烷氧基取代的C1‑
C6烷基；R2‑3‑1独立地为氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、被1个或多个R2‑3‑1‑1取代的C1‑
C6烷基；R2‑3‑1‑1独立地为C3‑
C8环烷基、被1个或多个卤素取代的C3‑
C8环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基或C6‑
10
芳基取代的C1‑
C6烷基；所述5
‑
10元杂芳基中，杂原子为O、N或S；杂原子个数为1、2或3；或者，两个R2‑3‑1与其相连的N一起形成5
‑
7元的杂环烷基；所述5
‑
7元的杂环烷基可选地被1个或多个C1‑
C6烷基取代，其含杂原子个数为1或2，杂原子为N；R3为巯基、卤素或硫氰基。2.如权利要求1所述的物质X在制备抗冠状病毒的药物或3CL蛋白酶的抑制剂中的应用，其特征在于，所述的冠状病毒属于正冠状病毒亚科(Orthocoronavirinae)；所述正冠状病毒亚科的病毒优选选自α冠状病毒属、β冠状病毒属、γ冠状病毒属和δ冠状病毒属的病毒中的一种或多种；和/或，所述的冠状病毒优选地选自引起上呼吸道感染的冠状病毒、引起急性呼吸综合征的病毒，例如SARS相关冠状病毒和/或中东呼吸综合征冠状病毒；所述引起上呼吸道感染的冠状病毒优选地选自人冠状病毒229E、人冠状病毒HKU1、人冠状病毒OC43、人冠状病毒NL63和小鼠肝炎病毒A59中的一种或多种；所述SARS相关冠状病毒优选为SARS
‑
CoV和/或SARS
‑
CoV
‑
2；和/或，所述化合物抑制所述冠状病毒的3CL蛋白酶；和/或，所述3CL蛋白酶为冠状病毒的3CL蛋白酶和/或，所述药物为药物组合物或套装药盒；和/或，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体；和/或，所述的抑制剂可以是以药物的形式存在。3.如权利要求1所述的物质X在制备抗冠状病毒的药物或3CL蛋白酶的抑制剂中的应用，其特征在于，R
M
中，所述C1‑
C6烷基为C1‑
C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；和/或，R
M
中，所述C3‑
C8环烷基为C3‑
C6环烷基，又可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又可为环丙基或环己基；和/或，R
M
中，所述C2‑
C6烯基为C2‑
C4烯基，又可为烯基，又可为和/或，R
M
中，所述C2‑
C6炔基为C2‑
C4炔基，又可为炔基，又可为和/或，R
M
中，所述C6‑
10
芳基为苯基或萘基，例如苯基；和/或，R
M
中，所述C6‑
10
芳基取代的C1‑
C6烷基中，所述C6‑
10
芳基为苯基或萘基，例如苯基；
和/或，R
M
中，所述C6‑
10
芳基取代的C1‑
C6烷基中，所述C1‑
C6烷基为C1‑
C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；进一步地，所述C6‑
10
芳基取代的C1‑
C6烷基优选为苄基；和/或，R
M
中，所述5
‑
10元杂芳基中，杂原子为N；杂原子个数为2；进一步地，所述5
‑
10元杂芳基优选为吲哚基、喹喔啉基或吡啶基，例如和/或，R
Q
中，所述C1‑
C6烷基为C1‑
C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；和/或，R
U
中，所述C1‑
C6烷基为C1‑
C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；和/或，R1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，又可为氯或氟；和/或，R1中，所述C1‑
C6烷基为C1‑
C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；和/或，R1中，所述被一个或多个R1‑2取代的C1‑
C6烷基中C1‑
C6烷基为C1‑
C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；和/或，R1中，所述C3‑
C8环烷基为C3‑
C6环烷基，又可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；和/或，R1中，所述C2‑
C6烯基为C2‑
C4烯基，又可为烯基，又可为和/或，R1中，所述C2‑
C6炔基为C2‑
C4炔基，又可为炔基，又可为和/或，R1中，所述C6‑
10
芳基为苯基或萘基，例如苯基；和/或，R1中，所述5
‑
10元杂芳基中，杂原子为N；杂原子个数为2；进一步地，所述5
‑
10元杂芳基优选为吲哚基、喹喔啉基或吡啶基，例如和/或，R1中，所述被1个或多个卤素取代的C1‑
C6烷基中C1‑
C6烷基为C1‑
C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；和/或，R1中，所述被1个或多个卤素取代的C1‑
C6烷基中所述卤素为氟、氯、溴或碘，又可为氯或氟；较佳地，所述被1个或多个卤素取代的C1‑
C6烷基可为三氟甲基；和/或，R1中，所述被1个或2个C1‑
C6烷基取代的胺基中C1‑
C6烷基为C1‑
C4烷基，又可为甲
基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；和/或，R1中，所述C1‑
C6烷硫基为C1‑
C4烷硫基，又可为甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、伯丁硫基、仲丁硫基或叔丁硫基，还可为甲硫基或乙硫基；和/或，R1‑1中，所述C1‑
C6烷基为C1‑
C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；和/或，R1‑2中，所述C1‑
C6烷氧基为C1‑
C4烷氧基，又可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还可为甲氧基或乙氧基；和/或，R1‑2中，所述C6‑
10
芳基取代的C1‑
C6烷氧基中C1‑
C6烷氧基为C1‑
C4烷氧基，又可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还可为甲氧基或乙氧基；和/或，R1‑2中，所述C6‑
10
芳基取代的C1‑
C6烷氧基中C6‑
10
芳基为苯基或萘基，例如苯基；和/或，R1‑3中，所述C1‑
C6烷基为C1‑
C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；和/或，R1‑3中，所述C1‑
C6烷氧基为C1‑
C4烷氧基，又可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还可为甲氧基或乙氧基；和/或，R1‑4中，所述C1‑
C6烷基为C1‑
C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；和/或，R1‑4中，所述C1‑
C6烷氧基取代的C1‑
C6烷基中C1‑
C6烷氧基为C1‑
C4烷氧基，又可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还可为甲氧基或乙氧基；和/或，R1‑4中，所述C1‑
C6烷氧基取代的C1‑
C6烷基中C1‑
C6烷基为C1‑
C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；和/或，R1‑3‑1中，所述C1‑
C6烷基为C1‑
C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；和/或，R1‑3‑1中，所述C3‑
C8环烷基为C3‑
C6环烷基，又可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又可为环丙基或环己基；和/或，R1‑3‑1中，被1个或多个R1‑3‑1‑1取代的C1‑
C6烷基中C1‑
C6烷基可为C1‑
C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；和/或，R1‑3‑1‑1中，所述C3‑
C8环烷基为C3‑
C6环烷基，又可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又可为环丙基或环己基；和/或，R1‑3‑1‑1中，所述被1个或多个卤素取代的C3‑
C8环烷基中C3‑
C8环烷基为C3‑
C6环烷基，又可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又可为环丙基或环己基；和/或，R1‑3‑1中，所述5
‑
7元的杂环烷基为吡咯烷基或哌嗪基，还可为和/或，R1‑3‑1‑1中，所述C6‑
10
芳基为苯基或萘基，例如苯基；和/或，R1‑3‑1‑1中，所述5
‑
10元杂芳基中，杂原子为N；杂原子个数为2；进一步地，所述5
‑
10元杂芳基优选为吲哚基、喹喔啉基或吡啶基，例如和/或，R1‑3‑1‑1中，所述C6‑
10
芳基取代的C1‑
C6烷基中，所述C6‑
10
芳基可为苯基或萘基，例如苯基；和/或，R2中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，又可为氯或氟；和/或，R2中，所述C1‑
C6烷基为C1‑
C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；和/或，R2中，所述被一个或多个R1‑2取代的C1‑
C6烷基中C1‑
C6烷基为C1‑
C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；和/或，R2中，所述C3‑
C8环烷基可；为C3‑
C6环烷基，又可为环丙基、环丁基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：白芳，柳红，许叶春，张磊砢，任鹏璇，于常跃，李建，苏海霞，张向磊，胡杭晨，
申请(专利权)人：上海科技大学，
类型：发明
国别省市：