一种高品质胞苷硫酸盐晶体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种高品质胞苷硫酸盐晶体的制备方法，将胞苷粗品加水溶解，加入硫酸溶液调节pH＝1.0～2.5，过滤，得到滤液；将滤液加入至结晶器中，搅拌，采用降温+溶析耦合结晶方式得到胞苷硫酸盐晶浆；将胞苷硫酸盐晶浆抽滤，冲洗、取固体部分干燥，得到白色结晶性胞苷硫酸盐固体。本发明专利技术通过调控体系的pH及溶剂协同作用对胞苷硫酸盐晶体成核和生长过程产生影响，采用降温耦合特定反溶剂结晶制备高品质胞苷硫酸盐晶体产品。本发明专利技术所制备的胞苷硫酸盐具有纯度高、晶体粒度大、流动性好等特性，显著提升了产品品质。著提升了产品品质。

【技术实现步骤摘要】
一种高品质胞苷硫酸盐晶体的制备方法


[0001]本专利技术属于医药中间体的精制领域，涉及一种高品质胞苷硫酸盐晶体的制备方法。

技术介绍

[0002]胞苷(Cytidine)，全称为5
’‑
胞嘧啶核苷，是由胞嘧啶的N
‑
1和D
‑
核糖的C
‑
1位置通过β糖苷键连接而成的化合物，是生命体内核糖核酸的重要组成部分。胞苷主要以胞苷酸的形式存在，诸如胞苷一磷酸(CMP)、胞苷二磷酸(CDP)和胞苷三磷酸(CTP)的形式在细胞内发挥生理作用。胞苷参与了许多生命体内的反应，更是合成核糖核酸与脱氧核糖核酸的重要前体物质。同时，研究发现胞苷可以干扰核糖核酸的合成，因此可以用于开发抗病毒与抗肿瘤等方面的药物。工业上常用的生产胞苷的方法有核糖核酸水解法、前体物添加发酵法和直接发酵法，胞苷的硫酸盐形式具有稳定性，高品质的胞苷硫酸盐在医药中间体领域具有良好的应用前景。
[0003]胞苷硫酸盐，别名：硫酸胞苷、硫酸胞啶、胞啶硫酸盐、硫酸胞嘧啶核苷，分子式为2CAS号为32747
‑
18
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5，熔点为224～225℃(分解)。目前，国内对高品质胞苷硫酸盐的制备方法鲜有报道，市场上的胞苷硫酸盐存在产品颗粒不均匀、纯度低、收率较低等问题。因此，开发适合工业化生产的高品质胞苷硫酸盐产品具有重要意义。

技术实现思路

[0004]本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种高品质胞苷硫酸盐晶体的制备方法，以胞苷粗品为原料，制备纯度高、颗粒好、流动性好、收率高的高品质胞苷硫酸盐晶体。
[0005]为了解决上述技术问题，本专利技术公开了一种高品质胞苷硫酸盐晶体的制备方法，包括如下步骤：
[0006](1)将胞苷粗品加水溶解，加入硫酸溶液调节pH值，搅拌混匀，抽滤，得到滤液；
[0007](2)将步骤(1)得到的滤液倒入结晶器，搅拌，设置第一温度后向体系中加入无水乙醇
‑
异丙醇二元溶剂；第一次降温至第二温度后向体系中加入胞苷硫酸盐晶种，维持第二温度养晶；第二次降温至第三温度后向体系中加入无水乙醇，维持第三温度析出晶体；
[0008](3)将步骤(2)析出晶体的体系进行抽滤，冲洗，取固体部分干燥，即得。
[0009]具体地，步骤(1)中，所述的胞苷粗品纯度为89.5％～90.5％；所述的水为自来水、纯水、超纯水中的任意一种；所述的胞苷粗品在水中的浓度为250～400g/L；所述的溶解，溶解温度为50～65℃。
[0010]具体地，步骤(1)中，所述的硫酸溶液中溶剂为水，溶质为硫酸，硫酸的浓度为5～8mol/L，优选为6mol/L。
[0011]其中，所述的硫酸溶液的浓度和使用量的控制与体系的pH紧密相关，浓度过高，体系pH调节的空间较小不易控制，浓度过低会导致原体系体积大幅度变化，影响料液初始浓
度。
[0012]具体地，步骤(1)中，所述的pH值，范围为1.0～2.5；所述的搅拌混匀，搅拌速率为60～100r/min。
[0013]具体地，步骤(2)中，第一温度为50～60℃，第二温度为40～45℃，第三温度为9.5～10.5℃；二次降温，降温速率为0.2～0.5℃/min。
[0014]其中，步骤(2)中，降温速率的控制是为了规避冷却结晶中爆发成核的产生。
[0015]具体地，步骤(2)中，维持第二温度养晶40～60min；维持第三温度2～3h析出晶体。
[0016]具体地，步骤(2)中，所述的搅拌，搅拌速率为180～220r/min，优选为200r/min。
[0017]具体地，步骤(2)中，所述的无水乙醇
‑
异丙醇二元溶剂中无水乙醇与异丙醇的体积比为2：1；所述的无水乙醇
‑
异丙醇二元溶剂与所述的滤液的体积比为0.1～0.2：1。
[0018]其中，步骤(2)中，无水乙醇
‑
异丙醇二元溶剂在晶体成核前加入，有利于胞苷硫酸盐晶体成核，缩短结晶诱导期。
[0019]具体地，步骤(2)中，所述的胞苷硫酸盐晶种用量为胞苷粗品质量的0.1％～0.4％。
[0020]具体地，步骤(2)中，所述的无水乙醇与所述的滤液的体积比为1～2：1。
[0021]其中，步骤(2)中，无水乙醇的添加有助于晶体熟化阶段提高胞苷硫酸盐的晶体收率，无水乙醇的加入方式优选为缓慢滴加，对于200mL的物料体系，优选无水乙醇的滴加速率为0.4mL/min。
[0022]具体地，步骤(3)中，所述的冲洗，冲洗溶液为90vol.％乙醇溶液；所述的干燥为真空干燥，干燥温度为40～60℃，干燥时间为6～12h。
[0023]有益效果：
[0024](1)本专利技术通过调控体系的pH及溶剂协同作用对胞苷硫酸盐晶体成核和生长过程产生影响，采用降温耦合特定反溶剂结晶制备高品质胞苷硫酸盐晶体产品。
[0025](2)本专利技术所制备的胞苷硫酸盐具有纯度高、结晶度高、晶体粒度大、流动性好等特性，显著提升了产品品质。
附图说明
[0026]下面结合附图和具体实施方式对本专利技术做更进一步的具体说明，本专利技术的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
[0027]图1为胞苷硫酸盐晶体沿a轴方向的晶胞堆积图；
[0028]图2为胞苷硫酸盐晶体的X射线衍射(XRPD)图谱；
[0029]图3为胞苷硫酸盐晶体的红外光谱图；
[0030]图4为不同实验条件下的胞苷硫酸盐晶体的镜检图(10
×
10)；
[0031]图5为胞苷硫酸盐晶体的烘干后固体形态图；
[0032]图6为胞苷硫酸盐晶体的粒度分布图；
[0033]图7为胞苷硫酸盐晶体的TG
‑
DSC图。
具体实施方式
[0034]本专利技术胞苷硫酸盐晶体的表征方法及仪器如下：
[0035]粉末X
‑
ray衍射：研磨后的胞苷硫酸盐晶体粉末，取约0.100g，通过粉末X射线衍射仪(日本理学Smartlab或Bruker D8 Advance)在室温下进行衍射数据收集，光源为Cu Kα射线扫描步长为0.02
°
，设定扫描电压为40kV，电流40mA，扫描速率0.2s/0.02
°
，扫描范围2θ为5～70
°
，数据通过JADE软件进行分析，使用Origin软件进行作图处理。
[0036]红外图谱：研磨后的胞苷硫酸盐晶体粉末，取约0.001g，通过傅里叶红外光谱仪(美国Thermo Fisher Scientific)在室温下进行背景扣除及数据采集，分辨率为4cm
‑1，采集范围为4000～600cm
‑1。
[0037]热重分析及差示扫描量热法：研磨后的胞苷硫酸盐晶体粉末，分别取约0.030g,放入热重分析仪和差示扫描量热仪本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高品质胞苷硫酸盐晶体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将胞苷粗品加水溶解，加入硫酸溶液调节pH值，搅拌混匀，抽滤，得到滤液；(2)将步骤(1)得到的滤液倒入结晶器，搅拌，设置第一温度后向体系中加入无水乙醇
‑
异丙醇二元溶剂；第一次降温至第二温度后向体系中加入胞苷硫酸盐晶种，维持第二温度养晶；第二次降温至第三温度后向体系中加入无水乙醇，维持第三温度析出晶体；(3)将步骤(2)析出晶体的体系进行抽滤，冲洗，取固体部分干燥，即得。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的胞苷粗品纯度为89.5％～90.5％；所述的水为自来水、纯水、超纯水中的任意一种；所述的胞苷粗品在水中的浓度为250～400g/L；所述的溶解，溶解温度为50～65℃。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的硫酸溶液中溶剂为水，溶质为硫酸，硫酸的浓度为5～8mol/L；所述的pH值，范围为1.0～2.5；所述的搅拌混匀，搅拌速率为60～100r/min。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，第一温度为50～60℃，...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨朋朋，徐梦洁，冷帆，李姝姝，温庆仕，张磊，赵谷林，庄伟，吴菁岚，应汉杰，
申请(专利权)人：南京同凯兆业生物技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：