GPX4化合物和组合物以及使用它们的治疗方法技术

本公开内容尤其提供了调节GPX4活性的化合物。也提供了含有相同化合物的药物组合物。进一步提供了与其他治疗剂联合使用所述化合物或组合物在受试者中治疗或改善癌症的影响的方法，在受试者中调节GPX活性的方法，在细胞中诱导铁死亡的方法，和在受试者中治疗或改善癌症的影响的方法。癌症的影响的方法。癌症的影响的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】GPX4化合物和组合物以及使用它们的治疗方法
[0001]对相关申请的交叉参考
[0002]本申请要求2020年12月7日提交的美国临时专利申请系列号63/122,143和2020年3月13日提交的美国临时专利申请系列号62/989,425的权益，所述申请通过引用整体并入本文。
[0003]本公开内容的领域
[0004]本公开内容尤其提供了调节GPX4活性的化合物。还提供了含有相同化合物的药物组合物，以及使用这样的化合物和组合物的方法。
[0005]序列表的通过引用并入
[0006]本申请含有对氨基酸和/或核酸序列的引用，所述序列已经作为文件大小为5KB、创建于2021年3月8日的序列表文本文件“CU21144
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seq.txt”与本文同日提交。前述序列表根据37 C.F.R.
§
1.52(e)(5)特此通过引用整体并入。
[0007]政府资助
[0008]本公开内容在美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)颁布的授权编号CA209896下在政府支持下完成。美国政府具有本公开内容中的某些权力。
[0009]本公开内容的背景
[0010]癌细胞依赖于它们的脂质组成来建立和调节膜结构完整性、形态、代谢、迁移、侵袭性和其它功能。例如，在构成真核细胞膜的数千种脂质种类中，含多不饱和脂肪酸(PUFA)的磷脂(PUFA
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PL)的丰度和定位是决定细胞膜的流动性的主要因素(Agmon等人.2017)。由于PUFA
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PL中的双键的顺式构象阻碍了脂肪酰基尾部的有效堆积，升高的PUFA
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PL水平有助于增加膜流动性和使其变薄(Agmon等人.2018)。但是，PUFA
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PL易于通过铁催化的与双烯丙基位置的分子氧的反应(由脂氧合酶和不稳定的铁催化)而发生过氧化反应(Yang等人.2016)。因此，一些癌细胞依赖于关键的蛋白网络来消除它们的PUFA
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PL过氧化物；在这个防御网络中心的一种关键蛋白是硒蛋白谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)。当GPX4活性受损时，脂质过氧化可以造成铁死亡(Stockwell等人.2017)，这是一种氧化性的、铁依赖性的非凋亡性细胞死亡形式(Dixon等人.2012)。铁死亡充当一种天然的肿瘤抑制和免疫监视机制，并可以被对GPX4上瘾的细胞中的外源试剂诱导(Dixon和Stockwell,2019)。已经关于其对铁死亡诱导化合物的敏感性筛选了来自不同来源组织的癌细胞(Viswanathan等人.2017)。已经发现，包括GPX4抑制剂在内的铁死亡诱导剂选择性地靶向具有间质或其它耐药性识别标志(signature)的癌症(Viswanathan等人.2017)。与间质状态与抗药性相关相一致，一项关于持久性癌细胞的独立研究揭示了对GPX4的类似选择性依赖性，所述持久性癌细胞被提出通过休眠状态从常规细胞毒性治疗中逃脱，并然后恢复以造成肿瘤复发(Hangauer等人.2017)。
[0011]对持久细胞的检查还揭示了间质标志物的上调和上皮标志物的下调(Hangauer等人.2017)。间质状态基因的过表达与上皮
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间质转化(EMT)有关。由于EMT会增加肿瘤细胞的运动性并使原发性肿瘤能够侵入到远处部位，因此EMT是转移中的关键步骤。EMT还使癌细胞对细胞凋亡和化学疗法产生抗性(Viswanathan等人.2017)。EMT需要质膜重塑以增加流
动性，这与PUFA
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PL的生物合成增加有关。鉴于PUFA
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PL比饱和或单不饱和脂肪酸PL更容易发生过氧化，处于EMT状态的细胞具有增加的对GPX4的依赖性以除去这些脂质过氧化物(Viswanathan等人.2017)。因此，经历EMT获得对细胞凋亡抗性的癌细胞变得容易发生通过GPX4抑制诱导的脂质过氧化和铁死亡(Viswanathan等人.2017)。随着癌细胞演变为高度间质耐药性状态并变得对细胞凋亡具有抗性，人们可能会通过铁死亡选择性地靶向这样的细胞；在这方面最有效的化合物是GPX4抑制剂(Viswanathan等人.2017)。例如，GPX4
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敲除的高间质的治疗抗性的黑素瘤的体内异种移植物在停用ferrostatin
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1(在Stockwell实验室发现的一种抑制GPX4损失的亲脂性抗氧化剂)以后退化，并且在停用达拉菲尼和曲美替尼治疗后没有复发，而野生型GPX4异种移植物在两个实验中继续生长(Viswanathan等人.2017)。GPX4抑制剂对持久性和EMT癌细胞具有选择性致死性，对亲本细胞和非转化细胞具有最小影响，从而提示，对GPX4的成瘾创造了一个大的治疗窗口。
[0012]因此，需要开发用于治疗侵袭性耐药癌症和其它GPX4相关疾病的GPX4抑制剂。本公开内容旨在满足这些和其它需要。
[0013]本公开内容的概要
[0014]在肿瘤学中最紧迫的问题之一是转移性的、耐药性的癌症。事实上，大多数癌症患者的死亡是由侵袭性的、转移性的、耐药性的癌症造成。一个令人惊讶的发现是，随着癌症演变成侵袭性的和耐药性的形式，它们对GPX4抑制具有极高的敏感性。这些数据提供了一种诱人的可能性，即可以通过使用GPX4抑制剂来治疗最具侵袭性的赘生性疾病，并且用这些抑制剂治疗的理想患者是已经用尽其它治疗选择的终末期患者。在2012年，我们报道了肿瘤抑制细胞死亡的一种新形式的存在，即铁死亡(Dixon等人.2012)。在2014年，我们发现铁死亡的关键负调节剂是脂质修复酶GPX4，证明GPX4在铁死亡中起作用的方式类似于癌基因Bcl
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2在细胞凋亡中起作用的方式(Yang等人.2014)。我们发现了第一种GPX4抑制剂
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纳摩尔效能小分子RSL3(Yang等人.2014)。在2017年，我们报道了已经经历上皮至间质(EMT)转化的癌细胞变得对铁死亡和对GPX4抑制剂超敏(Viswanathan等人.2017)。我们还发现了RSL3如何抑制GPX4，从而获得与GPX4结合的RSL3的共晶结构，这揭示了在GPX4上的一个新颖的药物结合位点。除了别的以外，我们提出利用这一发现来寻找具有良好ADMET性能的药物样GPX4抑制剂，其可以被开发为具有高EMT基因表达识别标志的耐药性癌症的一流GPX4抑制剂。
[0015]因此，本公开内容的一个实施方案是根据式(1)的化合物或其N
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氧化物、结晶形式、水合物或药学上可接受的盐：
[0016][0017]其中：
[0018]R1、R2和R3独立地选自H、D、O、N、卤素、醚、酯、酰胺、C(O)、(O)C(R)、C(O)O、C1‑6烷基、C1‑6烷基
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芳基、C1‑6烷基
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杂芳基、C1‑6烯基、C1‑6烯基
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芳基和C1‑6本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.根据式(1)的化合物或其N
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氧化物、结晶形式、水合物或药学上可接受的盐：其中：R1、R2和R3独立地选自H、D、O、N、卤素、醚、酯、酰胺、C(O)、(O)C(R)、C(O)O、C1‑6烷基、C1‑6烷基
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芳基、C1‑6烷基
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杂芳基、C1‑6烯基、C1‑6烯基
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芳基和C1‑6烯基
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杂芳基，其中所述醚、酯、C1‑6烷基、C1‑6烷基
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芳基、C1‑6烷基
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杂芳基、C1‑6烯基、C1‑6烯基
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芳基和C1‑6烯基
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杂芳基可以任选地被原子或基团取代，所述原子或基团选自卤素、C1‑4烷基、CF3和它们的组合，其中R选自H、D、O、N、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷基
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芳基、C1‑6烷基
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杂芳基、C1‑6烯基、C1‑6烯基
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芳基、C1‑6烯基
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杂芳基和C3‑
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碳环，其中所述C1‑6烷基、C1‑6烷基
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芳基、C1‑6烷基
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杂芳基、C1‑6烯基、C1‑6烯基
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芳基、C1‑6烯基
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杂芳基和C3‑
12
碳环可以任选地被原子或基团取代，所述原子或基团选自卤素、C1‑4烷基、CF3和它们的组合，前提条件是，所述化合物不是2.根据式(2)的化合物或其N
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氧化物、结晶形式、水合物或药学上可接受的盐：其中：虚线指示任选的双键的存在；X和Y独立地选自C、N、S和O；
R1、R2、R3和R4独立地选自无原子、H、D、O、N、卤素、醚、酯、酰胺、C(O)、(O)C(R)、C(O)O、C1‑6烷基、C1‑6烷基
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芳基、C1‑6烷基
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杂芳基、C1‑6烯基、C1‑6烯基
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芳基和C1‑6烯基
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杂芳基，其中所述醚、酯、C1‑6烷基、C1‑6烷基
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芳基、C1‑6烷基
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杂芳基、C1‑6烯基、C1‑6烯基
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芳基和C1‑6烯基
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杂芳基可以任选地被原子或基团取代，所述原子或基团选自N、O、Sn、卤素、C1‑4烷基、CF3和它们的组合，其中R选自H、D、O、N、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷基
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芳基、C1‑6烷基
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杂芳基、C1‑6烯基、C1‑6烯基
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芳基、C1‑6烯基
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杂芳基和C3‑
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碳环，其中所述C1‑6烷基、C1‑6烷基
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芳基、C1‑6烷基
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杂芳基、C1‑6烯基、C1‑6烯基
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芳基、C1‑6烯基
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杂芳基和C3‑
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碳环可以任选地被原子或基团取代，所述原子或基团选自卤素、C1‑4烷基、CF3和它们的组合，前提条件是，所述化合物不是3.具有选自以下的结构的根据权利要求2所述的化合物或其N
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氧化物、结晶形式、水合物或药学上可接受的盐：
4.根据式(3)的化合物或其N
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氧化物、结晶形式、水合物或药学上可接受的盐：
其中：虚线指示任选的双键的存在；X1、X2、X3和Y独立地选自C、N、S和O；R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自无原子、H、D、O、N、卤素、醚、酯、酰胺、C(O)、(O)C(R)、C(O)O、C1‑6烷基、C1‑6烷基
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芳基、C1‑6烷基
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杂芳基、C1‑6烯基、C1‑6烯基
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芳基和C1‑6烯基
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杂芳基，其中所述醚、酯、C1‑6烷基、C1‑6烷基
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芳基、C1‑6烷基
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杂芳基、C1‑6烯基、C1‑6烯基
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芳基和C1‑6烯基
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杂芳基可以任选地被原子或基团取代，所述原子或基团选自卤素、C1‑4烷基、CF3和它们的组合，其中R选自H、D、O、N、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷基
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芳基、C1‑6烷基
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杂芳基、C1‑6烯基、C1‑6烯基
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芳基、C1‑6烯基
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杂芳基和C3‑
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碳环，其中所述C1‑6烷基、C1‑6烷基
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芳基、C1‑6烷基
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杂芳基、C1‑6烯基、C1‑6烯基
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芳基、C1‑6烯基
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杂芳基和C3‑
12
碳环可以任选地被原子或基团取代，所述原子或基团选自卤素、C1‑4烷基、CF3和它们的组合，前提条件是，所述化合物不是5.根据式(4)的化合物或其N
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氧化物、结晶形式、水合物或药学上可接受的盐：
其中：虚线指示任选的双键的存在；X1、X2和X3独立地选自C、N、S和O；Y是C或N；R1和R2独立地选自无原子、H、D、
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OH、N、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷基
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芳基、C1‑6烷基
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杂芳基、C2‑6烯基、C2‑6烯基
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芳基和C2‑6烯基
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杂芳基，其中所述C1‑6烷基、C1‑6烷基
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芳基、C1‑6烷基
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杂芳基、C2‑6烯基、C2‑6烯基
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芳基和C2‑6烯基
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杂芳基可以任选地被原子或基团取代，所述原子或基团选自N、环氧、
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OH、卤素、C1‑4烷基、CF3和它们的组合，或者R1和R2可以一起形成C3‑
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碳环，所述碳环可以任选地被原子或基团取代，所述原子或基团选自O、N、卤素、C1‑4烷基、CF3和它们的组合；R3选自H、D、O、N、卤素、醚、酯、酰胺、氨基、C(O)、(O)C(R)、C(O)O、C1‑6烷基、C1‑6烷基
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芳基、C1‑6烷基
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杂芳基、C1‑6烯基、C1‑6烯基
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芳基和C1‑6烯基
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杂芳基，其中所述醚、酯、C1‑6烷基、C1‑6烷基
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芳基、C1‑6烷基
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杂芳基、C1‑6烯基、C1‑6烯基
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芳基和C1‑6烯基
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杂芳基可以任选地被原子或基团取代，所述原子或基团选自卤素、C1‑4烷基、CF3和它们的组合，R4和R5独立地选自无原子、H、D、
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OH、N、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷基
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芳基、C1‑6烷基
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杂芳基、C2‑6烯基、C2‑6烯基
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芳基和C2‑6烯基
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杂芳基，其中所述C1‑6烷基、C1‑6烷基
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芳基、C1‑6烷基
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杂芳基、C2‑6烯基、C2‑6烯基
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芳基和C2‑6烯基
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杂芳基可以任选地被原子或基团取代，所述原子或基团选自N、环氧、
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OH、卤素、C1‑4烷基、CF3和它们的组合，或者R4和R5可以一起形成C3‑
12
碳环，所述碳环可以任选地被原子或基团取代，所述原子或基团选自O、N、卤素、C1‑4烷基、CF3和它们的组合；R6选自H、D、O、N、卤素、醚、酯、酰胺、氨基、C(O)、(O)C(R)、C(O)O、C1‑6烷基、C1‑6烷基
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芳基、C1‑6烷基
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杂芳基、C1‑6烯基、C1‑6烯基
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芳基和C1‑6烯基
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【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：纽约市哥伦比亚大学理事会，
类型：发明
国别省市：