QX314防止与施用TRPV1调节剂相关的交感神经兴奋的用途制造技术

用于防止由单独施用TRPV1调节剂引起的交感神经激活的方法和组合物。方法包括共施用QX

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】QX314防止与施用TRPV1调节剂相关的交感神经兴奋的用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年3月4日提交的题为“USE OF QX314 TO PREVENT SYMPATHOEXCITATION ASSOCIATED WITH ADMINISTRATION OF TRPV1 MODULATORS”的美国临时申请No.62/985,017的优先权，该申请通过引用整体并入本文。

技术介绍

[0003]瞬时受体电位香草素(TRPV)通道是非选择性阳离子通道家族，其存在于全身各种细胞的膜上。在这个家族中，位于神经系统内传入神经元上的TRPV1通道负责有害刺激的转导。TRPV1的外源调节剂例如辣椒素和树脂毒素(RTX)是使表达TRPV1的神经元去极化的激动剂，并且可以专门用于暂时或永久地使该神经元群脱敏。因此，外源TRPV1调节剂(例如，辣椒素、RTX)的使用正在作为对包括疼痛、心血管疾病、糖尿病、哮喘、癌症、关节炎和膀胱炎在内的一系列临床病症的治疗出现，其中表达TRPV1的神经元失活起着重要的作用。
[0004]在诸如心血管疾病(例如高血压、心肌梗死(MI)、心律失常、心力衰竭(HF))、糖尿病、肺病、癌症、关节炎和泌尿道疾病等病症的发病过程中，内源配体激活传入神经元上的TRPV1通道导致交感神经系统(SNS)内传出神经元的反射激活。心脏损伤如MI后，TRPV1介导的急性交感神经激活有助于维持心脏输出量并保持维持生命的循环。此外，TRPV1在诸如高血压的情况下的交感神经激活中起作用。然而，慢性交感神经激活会导致心脏和神经系统的适应不良重塑，从而导致心血管疾病的进展。TRPV1调节剂的心外膜和胸硬膜外施用已被证明可抑制传入神经功能，从而减少MI后的纤维化和心律失常发生并减缓HF的进展。
[0005]然而，TRPV1调节剂的施用诱导了短暂的交感神经兴奋，观察为心率和血压的升高。在大多数患者中，这种短暂的升高是耐受的；然而，在一些患者中，特别是那些心脏功能已经受损(例如MI、HF)的患者，这可能导致心脏不良事件发生，例如心律失常，甚至死亡。这种副作用严重限制了有效的TRPV1调节剂不仅作为心血管疾病还作为其他疾病的治疗剂的效用。因此，需要一种新的施用TRPV1调节剂的方法，其限制交感神经兴奋的风险，同时仍保留它们抑制传入神经功能的能力。
[0006]QX
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314(N
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乙基
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利多卡因)是一种阳离子利多卡因类似物，其阻断电压依赖性钠通道。它是膜不可渗透的，需要膜转位才能结合钠通道的细胞内部分，并在此处发挥其钠通道阻断作用。

技术实现思路

[0007]所公开的主题提供了一种共施用QX
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314和TRPV1调节剂以防止由单独施用TRPV1调节剂引起的交感神经激活(sympathetic activation)的方法，包括向有需要的受试者施用QX
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314和TRPV1调节剂。
[0008]在一个实施方案中，QX
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314在TRPV1调节剂之前施用。在另一个实施方案中，QX
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314和TRPV1调节剂同时施用。在任何上述实施方案中，施用QX
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314或TRPV1调节剂包括通过局部、皮下、心外膜、硬膜外、鞘内、神经节周围或神经节内、血管、关节内、关节间、心包、心
包内或膀胱内施用中的至少一种施用。在另一个实施方案中，QX
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314和TRPV1调节剂通过相同的施用方法施用。在另一个实施方案中，QX
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314和TRPV1调节剂通过不同的施用方法施用。在任何上述实施方案中，TRPV1调节剂选自由以下组成的组：辣椒素(capsaicin)、去甲二氢辣椒素(nordihydrocapsaicin)、二氢辣椒素(dihydrocapsaicin)、高二氢辣椒素(homodihydrocapsaicin)、高辣椒素(homocapsaicin)、诺香草胺(nonivamide)、缓激肽(bradykinin)、RTX、Iodo
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RTX、亭牙毒素(tinyatoxin)、异硫氰酸烯丙酯(allyl isothiocyanate)、N
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花生四烯酰氨基苯酚(N
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arachidonoylaminophenol)、N
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香草基花生四烯酰胺(N
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Vanillylarachidonamide)、N
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油酰基
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多巴胺(N
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oleoyl
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dopamine)、奥伐尼(olvanil)、帕伐尼(palvanil)、大麻二酚(cannabidiol)、辣椒素酯(capsiate)、辣椒素O
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乙基(三甲基铵)乙酸酯(capsaicin O
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ethyl(trimethylammonium)acetate)、辣椒素O
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丁基(三甲基铵)乙酸酯(capsaicin O
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butyl(trimethylammonium)acetate)、辣椒素O
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四乙基铵乙酸酯(capsaicin O
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tetraethylammonium acetate)、珠卡赛辛(zucapsaicin)，或者温度或pH的变化。在任何上述实施方案中，QX
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314以约1mM至约100mM的浓度施用于受试者。作为示例而非限制，QX
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314可以以约10mM至约40mM、约10mM、约20mM或约40mM的浓度施用于受试者。在任何上述实施方案中，TRPV1调节剂以约0.1μg/ml至约125μg/ml的浓度施用于受试者。作为示例而非限制，TRPV1调节剂可以以约2.5μg/ml至约12.5μg/ml或约12.5μg/ml的浓度施用于受试者。在任何上述实施方案中，QX
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314和TRPV1调节剂的施用导致在施用QX
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314和TRPV1调节剂的步骤之后防止交感神经激活约0至约60分钟，所述交感神经激活将在向受试者单独施用TRPV1调节剂的情况下导致。在任何上述实施方案中，QX
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314和TRPV1调节剂的施用导致受试者在施用QX
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314和TRPV1调节剂的步骤后在约0至约60分钟内，与在向受试者单独施用TRPV1调节剂的情况相比具有较低的心率或血压。
[0009]所公开的主题还提供了一种防止交感神经激活的组合物，包含QX
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314和TRPV1调节剂。
[0010]在一个实施方案中，该组合物包含QX
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314和TRPV1调节剂的混合物。在任何上述实施方案中，TRPV1调节剂选自由以下组成的组：辣椒素、去甲二氢辣椒素、二氢辣椒素、高二氢辣椒素、高辣椒素本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种共施用QX
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314和TRPV1调节剂以防止由单独施用TRPV1调节剂引起的交感神经激活的方法，包括向有需要的受试者施用QX
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314和TRPV1调节剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中QX
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314在TRPV1调节剂之前施用。3.根据权利要求1所述的方法，其中QX
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314和TRPV1调节剂同时施用。4.根据权利要求1所述的方法，其中QX
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314在TRPV1调节剂之后施用。5.根据权利要求1
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4中任一项所述的方法，其中施用QX
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314包括通过局部、皮下、心外膜、硬膜外、鞘内、神经节周围或神经节内、血管、关节内、关节间、心包、心包内或膀胱内施用中的至少一种施用。6.根据权利要求1
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4中任一项所述的方法，其中施用TRPV1调节剂包括通过局部、皮下、心外膜、硬膜外、鞘内、神经节周围或神经节内、血管、关节内、关节间、心包、心包内或膀胱内施用中的至少一种施用。7.根据权利要求1
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6中任一项所述的方法，其中施用QX
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314和TRPV1调节剂包括通过两种不同的施用方法施用。8.根据权利要求1
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6中任一项所述的方法，其中施用QX
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314和TRPV调节剂包括通过相同的施用方法施用。9.根据权利要求1
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8中任一项所述的方法，其中所述TRPV1调节剂选自由以下中的一种或多种组成的组：辣椒素、去甲二氢辣椒素、二氢辣椒素、高二氢辣椒素、高辣椒素、诺香草胺、缓激肽、RTX、Iodo
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RTX、亭牙毒素、异硫氰酸烯丙酯、N
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花生四烯酰氨基苯酚、N
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香草基花生四烯酰胺、N
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油酰基
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多巴胺、奥伐尼、帕伐尼、大麻二酚、辣椒素酯、辣椒素O
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乙基(三甲基铵)乙酸酯、辣椒素O
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丁基(三甲基铵)乙酸酯、辣椒素O
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四乙基铵乙酸酯、珠卡赛辛，或者温度或pH的变化。10.根据权利要求1
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9中任一项所述的方法，其中向有需要的受试者施用QX
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314和TRPV1调节剂的步骤包括向所述受试者施用约1mM至约100mM浓度的QX
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314。11.根据权利要求1
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9中任一项所述的方法，其中向有需要的受试者施用QX
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314和TRPV1调节剂的步骤包括向所述受试者施用约10mM至约40mM浓度的QX
‑
314。12.根据权利要求1
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9中任一项所述的方法，其中向有需要的受试者施用QX
‑
314和TRPV1调节剂的步骤包括向所述受试者施用约10mM浓度的QX
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314。13.根据权利要求1
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9中任一项所述的方法，其中向有需要的受试者施用QX
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314和TRPV1调节剂的步骤包括向所述受试者施用约20mM浓度的QX
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314。14.根据权利要求1
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9中任一项所述的方法，其中向有需要的受试者施用QX
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314和TRPV1调节剂的步骤包括向所述受试者施用约40mM浓度的QX
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314。15.根据权利要求1
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14中任一项所述的方法，其中向有需要的受试者施用QX
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314和TRPV1调节剂的步骤包括向所述受试者施用约0.1μg/ml至约125μg/ml浓度的TRPV1调节剂。16.根据权利要求1

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：纽克尔斯有限公司，
类型：发明
国别省市：