含铜聚合物纳米粒子及其制备方法和作为抗癌药物的应用技术

本发明专利技术公开了一种含铜聚合物纳米粒子及其制备方法和作为抗癌药物的应用。本发明专利技术通过原子转移自由基聚合实施聚合诱导自组装制备含铜聚合物纳米粒子，疏水性铜配合物作为聚合催化剂，为[Cu(BPMA

【技术实现步骤摘要】
含铜聚合物纳米粒子及其制备方法和作为抗癌药物的应用


[0001]本专利技术涉及原子转移自由基聚合与纳米药物
，具体涉及一种含铜聚合物纳米粒子及其制备方法和作为抗癌药物的应用。

技术介绍

[0002]化疗是癌症治疗的主要手段之一，但是传统的化疗药物缺乏选择性，杀死癌细胞的同时，对正常细胞也具有很大的毒性，显示出强烈的毒副作用。纳米药物可以通过增强渗透滞留(EPR)效应选择性地富集于肿瘤部位，具有很好的靶向性，是化疗药物发展的主要方向之一。
[0003]一般纳米药物的制备过程包括载体的合成、抗癌药物与载体的结合、纳米颗粒的制备三个步骤，每一步都需要对产物进行分离和提纯。在实验室毫克级别的制备过程中，比较容易精确调控每个步骤，实现复杂结构和功能的纳米药物的精密制备。然而纳米药物在向临床应用的转化过程中，还必须能够建立满足生产质量管理规范(GMP)的生产过程、具有实现规模化批次生产的能力，而多步冗繁的制备步骤对纳米药物组成及尺寸的精密控制提出了严峻的挑战，成为纳米药物临床转换的主要障碍之一。
[0004]聚合诱导自组装(PISA)是一种高效制备具有精密结构和性能纳米颗粒的方法，相较于传统的溶剂交换自组装法，不仅可以大大提高固含量，而且可以更好地控制纳米颗粒的形貌及组成。在PISA的过程中引入抗癌物种，直接得到纳米药物，能够最大程度减少纳米药物的制备步骤。原子转移自由基聚合(ATRP)是实现PISA的主要可控聚合方法之一，而传统的ATRP主要使用有毒性的铜配合物作为催化剂，需要严格除去铜配合物催化剂才能将聚合物应用于生物医用领域。近年来，研究表明一些铜配合物能够通过靶向DNA，抑制拓扑异构酶和抑制蛋白酶体等途径，对多种肿瘤细胞产生细胞毒性，因此具有开发成为新型抗癌药物的潜力。但是目前为止，尚未有采用具有抗癌活性的铜配合物催化ATRP PISA制备纳米药物的报道。

技术实现思路

[0005]针对本领域存在的不足之处，本专利技术提供了一种基于具有抗癌活性的疏水性铜配合物的原子转移自由基聚合制备可用于制备和/或直接作为抗癌纳米药物的含铜聚合物纳米粒子的方法，运用ATRP PISA技术，一步制备得到纳米粒子，即抗癌纳米药物，实现纳米药物的原位制备，大幅提高纳米药物制备效率。
[0006]一种基于具有抗癌活性的疏水性铜配合物的原子转移自由基聚合制备可用于制备和/或直接作为抗癌纳米药物的含铜聚合物纳米粒子的方法，通过原子转移自由基聚合实施聚合诱导自组装制备含铜聚合物纳米粒子，所述疏水性铜配合物作为聚合催化剂，为[Cu(BPMA
‑
R)X2]、[Cu(BPMOA
‑
R)X2]或[Cu(PMDMP
‑
R)X2]，分别具有如下式(I)、(II)或(III)所示结构：
[0007][0008]式(I)中，R选自碳原子数为8～18的直链烷基，X选自氯或溴；
[0009]式(II)中，R选自碳原子数为8～18的直链烷基，X选自氯或溴；
[0010]式(III)中，R选自碳原子数为1～22的饱和烷基，X选自氯或溴；
[0011]所述方法具体包括：将含有所述疏水性铜配合物的混合溶液和大分子引发剂/乳化剂水溶液混合振荡乳化，再于冰水浴条件下进行超声细乳化，所得细乳液冷冻
‑
抽气
‑
升温循环多次，去除氧气，然后在无氧条件、惰性气氛中加入还原剂进行反应，反应后的细乳液即为所述可用于制备和/或直接作为抗癌纳米药物的含铜聚合物纳米粒子。
[0012][Cu(BPMA
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R)X2]、[Cu(BPMOA
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R)X2]与[Cu(PMDMP
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R)X2]由于其配体与适度疏水性的共同作用，为具有中高度抗癌活性的铜配合物，且作为疏水性高活性原子转移自由基聚合催化剂，非常适用于细乳液ATRP PISA体系，用以制备聚合物纳米粒子的过程中，疏水的铜配合物会自发进入疏水核中，从而一步得到包载抗癌铜配合物的纳米药物。
[0013]所述疏水性铜配合物[Cu(BPMA
‑
R)X2]的合成方法包括步骤：
[0014]1)BPMA
‑
R的制备：将2
‑
氯甲基吡啶盐酸盐、胺类衍生物、十六烷基三丁基溴化膦与四氢呋喃混合，向其中加入氢氧化钠水溶液，在搅拌回流条件下进行反应，再经过分液、洗涤、干燥、过滤和真空脱除溶剂，得到BPMA
‑
R；
[0015]2)[Cu(BPMA
‑
R)X2]的制备：将卤化铜、二吡啶胺衍生物BPMA
‑
R在四氢呋喃中混合反应，反应结束后旋蒸浓缩，加入乙醚后固液分离，所得固体经洗涤、真空干燥，得到[Cu(BPMA
‑
R)X2]。
[0016]所述疏水性铜配合物[Cu(BPMOA
‑
R)X2]的合成方法包括以下步骤：
[0017]1)BPMOA
‑
R的制备：将2
‑
氯甲基
‑4‑
甲氧基
‑
3,5
‑
二甲基吡啶盐酸盐、胺类衍生物、
十六烷基三丁基溴化膦与四氢呋喃混合，向其中加入氢氧化钠水溶液，在搅拌回流条件下进行反应，再经过分液、洗涤、干燥、过滤和真空脱除溶剂，得到BPMOA
‑
R；
[0018]2)[Cu(BPMOA
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R)X2]的制备：将卤化铜、二吡啶胺衍生物BPMOA
‑
R在四氢呋喃中混合反应，反应结束后旋蒸浓缩，加入乙醚后固液分离，所得固体经洗涤、真空干燥，得到[Cu(BPMOA
‑
R)X2]。
[0019]所述疏水性铜配合物[Cu(PMDMP
‑
R)X2]的合成方法包括以下步骤：
[0020]1)PMDMP
‑
R的制备：将2
‑
氯甲基
‑4‑
甲氧基
‑
3，5
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二甲基吡啶盐酸盐和3，5
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二烷基吡唑加入到甲苯中，加入NaOH水溶液和正四丁基氢氧化铵，搅拌回流4h。有机相与水相分离，用水洗涤，无水Mg2SO4干燥，过滤。在真空下脱除溶剂，得到PMDMPP；
[0021]2)[Cu(PMDMP
‑
R)X2]的制备：将卤化铜和PMDMP
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R加入到甲醇溶液中，搅拌回流1h，旋蒸浓缩，加入乙醚沉淀，过滤，洗涤，真空干燥，得到[Cu(PMDMP
‑
R)X2]。
[0022]上述疏水性铜配合物的合成方法中，所述卤化铜为氯化铜或溴化铜。
[0023]所述混合溶液中还含有单体和助稳定剂。
[0024]所述单体和所述疏水性铜配合物的摩尔比优选为50～1000:1。
[0025]所述助稳定剂和所述单体的质量比优选为1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基于具有抗癌活性的疏水性铜配合物的原子转移自由基聚合制备可用于制备和/或直接作为抗癌纳米药物的含铜聚合物纳米粒子的方法，其特征在于，通过原子转移自由基聚合实施聚合诱导自组装制备含铜聚合物纳米粒子，所述疏水性铜配合物作为聚合催化剂，为[Cu(BPMA
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R)X2]、[Cu(BPMOA
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R)X2]或[Cu(PMDMP
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R)X2]，分别具有如下式(I)、(II)或(III)所示结构：式(I)中，R选自碳原子数为8～18的直链烷基，X选自氯或溴；式(II)中，R选自碳原子数为8～18的直链烷基，X选自氯或溴；式(III)中，R选自碳原子数为1～22的饱和烷基，X选自氯或溴；所述方法具体包括：将含有所述疏水性铜配合物的混合溶液和大分子引发剂/乳化剂水溶液混合振荡乳化，再于冰水浴条件下进行超声细乳化，所得细乳液冷冻
‑
抽气
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升温循环多次，去除氧气，然后在无氧条件、惰性气氛中加入还原剂进行反应，反应后的细乳液即为所述可用于制备和/或直接作为抗癌纳米药物的含铜聚合物纳米粒子。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述混合溶液中还含有单体和助稳定剂；所述单体和所述疏水性铜配合物的摩尔比为50～1000:1；所述助稳定剂和所述单体的质量比为1～10:100；所述单体具有如下式(IV)所示结构：
式(IV)中，R1选自氢或甲基，R2选自碳原子数为1～4的饱和烷基；所述助稳定剂为正十六烷。3....

【专利技术属性】
技术研发人员：朱蔚璞，陈朋，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：