杂环酰胺及其用于调节剪接的用途制造技术

本披露的特征在于尤其调节核酸剪接，例如前mRNA的剪接的具有式(1

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂环酰胺及其用于调节剪接的用途
[0001]优先权要求
[0002]本申请要求以下申请的优先权：2020年2月28日提交的美国申请号62/983,541；2020年4月8日提交的美国申请号63/007,333；2020年6月17日提交的美国申请号63/040,484；2020年8月31日提交的美国申请号63/072,790；以及2020年12月16日提交的美国申请号63/126,492。前述申请中的每一个的披露内容通过引用以其全文并入本文。

技术介绍

[0003]可变剪接是高等真核生物中蛋白质多样性的主要来源，并且经常以组织特异性或发育阶段特异性的方式进行调节。前mRNA中与疾病相关的可变剪接模式通常映射到剪接位点信号或序列基序和调节剪接因子的变化(Faustino和Cooper(2003),Genes Dev[基因与发育]17(4):419
‑
37)。目前调节RNA表达的疗法包括寡核苷酸靶向和基因疗法；然而，这些方式中的每一种都呈现出目前提出的独特挑战。因此，需要新技术来调节RNA表达，包括开发靶向剪接的小分子化合物。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I
‑
a)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中：A和B各自独立地是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个R1取代；X、Y和Z各自独立地是C(R
3a
)、C(R
3a
)(R
3b
)、N、N(R
3c
)、或O，其中X、Y和Z中的至少一个是N、N(R
3c
)、或O，并且在化合价允许的情况下，在包含X、Y和Z的环中的键可以是单键或双键；L1和L2中的每个独立地不存在，是C1‑
C6‑
亚烷基、C1‑
C6‑
杂亚烷基、
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
N(R4)
‑
、
‑
N(R4)C(O)
‑
或
‑
C(O)N(R4)
‑
，其中每个亚烷基和杂亚烷基任选地被一个或多个R5取代；每个R1独立地是氢、C1‑
C6‑
烷基、C2‑
C6‑
烯基、C2‑
C6‑
炔基、C1‑
C6‑
杂烷基、C1‑
C6‑
卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、C1‑
C6亚烷基
‑
芳基、C1‑
C6亚烯基
‑
芳基、C1‑
C6亚烷基
‑
杂芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代、
‑
OR
A
、
‑
NR
B
R
C
、
‑
NR
B
C(O)R
D
、
‑
NO2、
‑
C(O)NR
B
R
C
、
‑
C(O)R
D
、
‑
C(O)OR
D
、
‑
SR
E
、或
‑
S(O)
x
R
D
，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R6取代；或两个R1基团与它们所附接的原子一起形成3
‑
7元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R6取代；每个R2独立地是氢、C1‑
C6‑
烷基、C2‑
C6‑
烯基、C2‑
C6‑
炔基、C1‑
C6‑
杂烷基、C1‑
C6‑
卤代烷基、卤代、氰基、或
‑
OR
A
；R
3a
和R
3b
各自独立地是氢、C1‑
C6‑
烷基、C1‑
C6‑
杂烷基、C1‑
C6‑
卤代烷基、卤代、氰基、
‑
OR
A
、
‑
NR
B
R
C
、
‑
C(O)R
D
、或
‑
C(O)OR
D
；或R
3a
和R
3b
中的每个与它们所附接的碳原子一起形成氧代基团；R
3c
是氢或C1‑
C6‑
烷基；每个R4独立地是氢、C1‑
C6‑
烷基、或C1‑
C6‑
卤代烷基；每个R5独立地是氢、C1‑
C6‑
烷基、C1‑
C6‑
杂烷基、C1‑
C6‑
卤代烷基、环烷基、卤代、氰基、氧代、
‑
OR
A
、
‑
NR
B
R
C
、
‑
C(O)R
D
、或
‑
C(O)OR
D
；每个R6独立地是C1‑
C6‑
烷基、C2‑
C6‑
烯基、C2‑
C6‑
炔基、C1‑
C6‑
杂烷基、C1‑
C6‑
卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代、
‑
OR
A
、
‑
NR
B
R
C
、
‑
NR
B
C(O)R
D
、
‑
NO2、
‑
C(O)NR
B
R
C
、
‑
C(O)R
D
、
‑
C(O)OR
D
、
‑
SR
E
、或
‑
S(O)
x
R
D
，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个R
11
取代；每个R7是C1‑
C6‑
烷基、卤代、氰基、氧代、或
‑
OR
A1
；每个R
11
独立地是C1‑
C6‑
烷基、C1‑
C6‑
杂烷基、C1‑
C6‑
卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代、或
‑
OR
A
；每个R
A
独立地是氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C1‑
C6亚烷基
‑
芳基、C1‑
C6亚烷基
‑
杂芳基、
‑
C(O)R
D
、或
‑
S(O)
x
R
D
；R
B
和R
C
中的每个独立地是氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、环烷基、杂环基、或
‑
OR
A
；或
R
B
和R
C
与它们所附接的原子一起形成任选地被一个或多个R7取代的3
‑
7元杂环基环；每个R
D
和R
E
独立地是氢、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6杂烷基、C1‑
C6卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1‑
C6亚烷基
‑
芳基或C1‑
C6亚烷基
‑
杂芳基；每个R
A1
是氢或C1‑
C6‑
烷基；m是0、1、或2；并且x是0、1或2。2.如权利要求1所述的化合物，其中A是单环或双环杂环基。3.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A是含氮杂环基。4.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A选自4.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A选自4.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A选自5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A选自5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A选自6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A选自6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A选自
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中B选自7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中B选自8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中B选自8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中B选自8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中B选自9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中B是10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L1和L2各自独立地不存在，是
‑
O
‑
、
‑
N(R4)
‑
、
‑
N(R4)C(O)
‑
、或
‑
C(O)N(R4)
‑
。11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L1不存在并且L2是
‑
C(O)N(R4)
‑
。12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X、Y和Z中的至少一个是N或N(R
3c
)。13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X、Y和Z中的一个是C(R
3a
)(例如，CH)，并且X、Y和Z中的其他各自独立地是O、N或N(R
3c
)。14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X、Y和Z中的至少一个是O。15.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z和Y各自独立地是N或N(R
3c
)，并且X是C(R
3a
)(例如，CH)。16.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X是C(R
3a
)(例如，CH)，并且Y和Z各自独立地是N或N(R
3c
)。17.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X是C(R
3a
)，Y是C(R
3a
)，并且Z是O。
18.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中选自选自19.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中该具有式(I)的化合物是式(I
‑
b)：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中：A和B各自独立地是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个R1取代；X、Y和Z各自独立地是C(R
3a
)、C(R
3a
)(R
3b
)、N、N(R
3c
)、或O，其中X、Y和Z中的至少一个是N、N(R
3c
)、或O，并且在化合价允许的情况下，在包含X、Y和Z的环中的键可以是单键或双键；L2不存在，是C1‑
C6‑
亚烷基、C1‑
C6‑
杂亚烷基、
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
N(R4)
‑
、
‑
N(R4)C(O)
‑
、或
‑
C(O)N(R4)
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：D雷诺兹，MW塞勒，AA阿格拉瓦尔，F维兰科特，P史密斯，
申请(专利权)人：雷密克斯医疗公司，
类型：发明
国别省市：