小檗碱没食子酸盐晶型及其制备方法和其组合物与应用技术

本发明专利技术公开了小檗碱没食子酸盐晶型及其制备方法和其组合物与应用。具体而言，本发明专利技术公开了一种小檗碱没食子酸盐晶型的固态形式；小檗碱没食子酸盐晶型的制备方法；小檗碱没食子酸盐晶型作为药用活性成分在治疗和预防抗菌、抗炎、降血脂、降血糖、抗病毒、心脑血管疾病、抗癌及抗感染药物中的应用。本发明专利技术形成的小檗碱没食子酸盐晶型具有良好的稳定性，可改善市售盐酸小檗碱稳定性差的问题；本发明专利技术可实现小檗碱与没食子酸两种相似药理作用的有效成分联合给药；此外，本发明专利技术反应条件简单、重现性好且易于工业化生产，具有良好的应用开发前景。景。景。

【技术实现步骤摘要】
小檗碱没食子酸盐晶型及其制备方法和其组合物与应用


[0001]本专利技术公开了一种小檗碱没食子酸盐晶型及其制备方法和其组合物与应用；具体而言，本专利技术公开了一种小檗碱没食子酸盐晶型的固态形式；小檗碱没食子酸盐晶型固态形式的制备方法；含有小檗碱没食子酸盐晶型的固态形式在制备防治抗菌、抗炎、降血脂、降血糖、抗病毒、心脑血管疾病、抗癌及抗感染药物中的应用。

技术介绍

[0002]药物的固态结晶形式主要有多晶型、水合物、溶剂合物、盐及共晶等，相同活性成分不同固态形式的理化性质如溶解性、溶出速率及稳定性等可能存在较大差异，而理化性质不同，可能会影响药物的稳定及吸收，进而影响药物的疗效。寻找合适的药物固态形式，往往能发挥最佳的药物治疗效果，因此，药物固态形式一直是药剂学中研究的热点。其中，对于可离子化的药物，药物成盐，是改善其理化性质最有效的手段之一。
[0003]联合用药可以增强药物的疗效，缩短患者的用药周期。药物与药物成盐是实现联合用药的重要手段，是药物结晶领域的研究热点；另外，通过成盐实现联合用药也会改变药物的固态形式，提升药物的理化性质。
[0004]盐酸小檗碱（式1）是一种异喹啉生物碱，临床上主要用于治疗由细菌引起的胃肠炎和腹泻。近年来，发现小檗碱还有良好的抗心律失常、抗血小板聚集、抗脑缺血、抗肿瘤、降血糖、抗病毒和抗炎等活性。因此，研究人员一直致力于开发具有临床新适应症的小檗碱药物。盐酸小檗碱以四种固态形式存在，包括无水合物、一水合物、二水合物和四水合物。无水合物和一水合物具有显著的吸湿性，在12%的湿度下容易转化为二水合物。湿度超过70%会进一步诱导二水合物向四水合物转变。因此，市售盐酸小檗碱通常是其二水合物和四水合物的混合物。环境的变化也可能促进市售盐酸小檗碱固态形态变化，然而，固态形态的改变不利于其临床治疗。
[0005]式1：盐酸小檗碱分子结构式没食子酸（式2）又称五倍子酸，广泛存在于植物中，有文献报道其具有抗氧化、抗肿瘤、降血糖、降血脂、抗菌、抗病毒、抗炎、保肝及保护心血管等作用。
[0006]式2：没食子酸分子结构式。

技术实现思路

[0007]针对现有技术中小檗碱盐型稳定性差的问题，本专利技术提供一种小檗碱没食子酸盐晶型及其制备方法和其组合物与应用。
[0008]本专利技术的目的之一是：提供一种小檗碱没食子酸盐晶型的存在状态和表征方式。
[0009]本专利技术的目的之二是：提供一种小檗碱没食子酸盐晶型的制备方法。
[0010]本专利技术的目的之三是：提供含有小檗碱没食子酸盐晶型的纯品、或含有1%~99%比例的小檗碱没食子酸盐晶型的混合固体物质及其药物组合物。
[0011]本专利技术的目的之四是：提供使用小檗碱没食子酸盐晶型作为药物活性成分的药物组合物，小檗碱没食子酸盐晶型每日用药剂量在20～5000mg范围内。所述的药物组合物包括片剂、胶囊、注射用制剂、丸剂、缓释或控释制剂药物。
[0012]本专利技术的目的之五是：提供小檗碱没食子酸盐晶型物质，其在稳定性方面明显优于盐酸小檗碱。
[0013]本专利技术的目的之六是：小檗碱没食子酸盐晶型作为药物有效成分在制备防治抗菌、抗炎、降血脂、降血糖、抗病毒、心脑血管疾病、抗癌及抗感染药物中的应用。
[0014]为达到上述目的，本专利技术采用的技术方案为：1.小檗碱没食子酸盐晶型样品形态特征：1.1本专利技术涉及的小檗碱没食子酸盐晶型，是小檗碱与没食子酸按照1:1的摩尔比以非共价键形成盐。
[0015]1.2本专利技术涉及的小檗碱没食子酸盐晶型，在100 K使用单晶X射线衍射分析时，表现为单斜晶系，空间群为P21/c，晶胞参数为a/
Å
=9.225(2)，b/
Å
=20.749(2)，c/
Å
=23.526(2)，α/
°
=γ/
°
=90，β/
°
=91.51(2)，V=4501.8(4)/
Å3, Z=4，分子式为：2(C
20
H
18
NO4)
·
2(C7H5O5)
·
2(H2O)。
[0016]1.3本专利技术涉及的小檗碱没食子酸盐晶型，当使用粉末X射线衍射分析采用Cu Kα辐射实验条件时，衍射峰位置主要位于7.4
±
0.2
º
, 8.3
±
0.2
º
, 9.1
±
0.2
º
, 11.2
±
0.2
º
, 11.9
±
0.2
º
，13.1
±
0.2
º
, 14.0
±
0.2
º
, 14.8
±
0.2
º
, 16.8
±
0.2
º
, 17.2
±
0.2
º
, 17.9
±
0.2
º
, 19.7
±
0.2
º
, 20.8
±
0.2
º
, 21.9
±
0.2
º
, 23.9
±
0.2
º
, 25.4
±
0.2
º
, 27.5
±
0.2
º
, 27.8
±
0.2
º
, 28.2
±
0.2
º
, 37.3
±
0.2
º
。
[0017]1.4本专利技术涉及的小檗碱没食子酸盐晶型，使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时，主要在3430
±
5、3260
±
5、3063
±
5、3020
±
5、2981
±
5、2943
±
5、2903
±
5、2844
±
5、1617
±
5、1597
±
5、1556
±
5、1529
±
5、1502
±
5、1479
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5、1451
±
5、1421
±
5、1384
±
5、
1355
±
5、1337
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5、1326
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5、1294
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5、1273
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5、1227
±
5、1207
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5、1101
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5、1027
±
5、972<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种小檗碱没食子酸盐晶型，其特征在于，小檗碱与没食子酸以1:1摩尔比形成盐晶型。2.根据权利要求1所述的小檗碱没食子酸盐晶型，其特征在于，基本结构单元由2个小檗碱阳离子、2个没食子酸阴离子及2个水分子构成，在100 K的测试条件下，小檗碱没食子酸盐晶型属于单斜晶系，空间群为P21/c，晶胞参数为a/
Å
=9.225(2)，b/
Å
=20.749(2)，c/
Å
=23.526(2)，α/
°
=γ/
°
=90，β/
°
=91.51(2)，V=4501.8(4)/
Å3, Z=4，分子式为：2(C
20
H
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NO4)
·
2(C7H5O5)
·
2(H2O)。3.根据权利要求1所述的小檗碱没食子酸盐晶型，其特征在于，粉末X射线图谱位置以2θ角度表示在7.4
±
0.2
º
, 8.3
±
0.2
º
, 9.1
±
0.2
º
, 11.2
±
0.2
º
, 11.9
±
0.2
º
，13.1
±
0.2
º
, 14.0
±
0.2
º
, 14.8
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0.2
º
, 16.8
±
0.2
º
, 17.2
±
0.2
º
, 17.9
±
0.2
º
, 19.7
±
0.2
º
, 20.8
±
0.2
º
, 21.9
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0.2
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, 23.9
±
0.2
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, 25.4
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0.2
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, 27.5
±
0.2
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, 27.8
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0.2
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, 28.2
±
0.2
º
, 37.3
±
0.2
º
处呈现主要衍射峰。4.根据权利要求1所述的小檗碱没食子酸盐晶型，其特征在于，使用红外光谱进行分析时在3430
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5、3260
±
5、3063
±
5、3020
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5、2981
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5、2943
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5、2903
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5、2844
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5、1617
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【专利技术属性】
技术研发人员：张国顺，陈燚，张淑秋，任国莲，
申请(专利权)人：山西医科大学，
类型：发明
国别省市：