重塑造血巢以重建免疫制造技术

本发明专利技术涉及重塑造血巢以重建免疫。具体地，本发明专利技术公开了使用支架材料(例如多孔海藻酸盐水凝胶支架)重塑骨髓基质的组合物和相关方法，所述支架材料含有一种或多种细胞分化因子和一种或多种生长因子。这些方法和组合物促进可以改善移植细胞植入的异位结节或位点的形成，并选择性地驱动造血干细胞移植后淋巴细胞的发育和适应性免疫的重建。胞的发育和适应性免疫的重建。胞的发育和适应性免疫的重建。

【技术实现步骤摘要】
重塑造血巢以重建免疫
[0001]本申请是国际申请日2017年2月6日、国际申请号PCT/US2017/016729于2018年8月3日进入中国国家阶段、申请号201780009851.4、专利技术名称“重塑造血巢以重建免疫”的申请的分案申请。
[0002]相关申请
[0003]本申请要求2016年2月6日提交的美国临时申请序列号62/292,288的权益，该美国临时申请的全部教导通过引用并入本文。
[0004]政府资助
[0005]本专利技术是以国立卫生研究院(National Institutes of Health)颁发的许可号NIH HL129903、NIH EB015498和NIH EB014703以及国家科学基金会(National Science Foundation)颁发的NSF 1000099416在政府支持下完成的。政府拥有本专利技术的某些权利。

技术介绍

[0006]接受造血干细胞移植(HSCT)的患者的长期免疫缺陷仍然是控制威胁生命的血液或骨髓疾病如多发性骨髓瘤和白血病的最严重障碍之一。在移植之前，受体经历调理性细胞毒性放射和化疗方案来破坏患病细胞。所述调理方法的副作用是由于适应性免疫系统的T细胞和B细胞破坏导致的严重淋巴细胞减少。特征是T细胞和B细胞数量急剧减少和其多样性减少的严重移植后免疫缺陷可持续一至两年。免疫缺陷相关的严重机会性感染(约30％)、癌症复发(急性骨髓性白血病>50％)和移植物抗宿主病(GVHD)(约40％)是接受HSCT的患者最常见的并发症以及发病和死亡的原因。
[0007]需要可用于改善HSCT后免疫系统的重建的新组合物和方法。还需要能够降低与HSCT相关的风险并改善患者结果的组合物和方法。

技术实现思路

[0008]本文公开可用于例如在干细胞移植后帮助重建受试者的免疫系统的新组合物和相关方法。可以将这些组合物施用于受试者来增加移植的干细胞和祖细胞的植入，从而帮助重建受试者的免疫系统。
[0009]在某些实施方式中，本文公开的组合物包含一种或多种支架材料(例如多孔可植入支架材料)，所述材料可以施用于受试者或以其它方式植入受试者中(例如皮下植入受试者的淋巴中或周围的一个或多个位点)。这些组合物还可以包含一种或多种生长因子、一种或多种归巢因子和一种或多种分化因子。
[0010]在某些方面，所述支架材料是或包含水凝胶(例如冷冻凝胶)。在某些实施方式中，所述支架材料是骨诱导性的。在某些实施方式中，所述支架材料包含海藻酸盐(例如阴离子海藻酸盐)。在一些实施方式中，所述支架材料选自：聚乳酸、聚乙醇酸、PLGA聚合物、海藻酸盐和海藻酸盐衍生物、聚己内酯、基于磷酸钙的材料、明胶、胶原、纤维蛋白、透明质酸、富含层粘连蛋白的凝胶、琼脂糖、天然和合成多糖、聚氨基酸、多肽、聚酯、聚酐、聚磷嗪(polyphosphazine)、聚(乙烯醇)、聚(环氧烷)、聚(烯丙胺)(PAM)、聚(丙烯酸酯)、改性苯乙
烯聚合物、普卢兰尼克多元醇(pluronic polyol)、泊洛沙姆(polyoxamer)、聚(糖醛酸)、聚(乙烯基吡咯烷酮)以及其任何组合或共聚物。
[0011]本文公开的组合物和支架材料可用作传递一种或多种生长因子(例如在体内传递一种或多种生长因子)的载体或媒剂。在施用或植入所述组合物后，这种组合物中含有的一种或多种生长因子促进所施用的支架材料上或周围的组织(例如骨组织)的形成，从而形成结节。在某些方面，一种或多种生长因子包含骨形态发生蛋白(BMP)(例如BMP
‑
2)。例如一种或多种生长因子可以选自：BMP
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2、BMP
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4、BMP
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6、BMP
‑
7、BMP
‑
12、BMP
‑
14、TGF
‑
β、IGF
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1、FGF
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2和PDGF。在一些实施方式中，可以将一种或多种生长因子包封在支架材料中(例如被包封并且在约7
‑
14天内从支架材料释放)。在一些实施方式中，这样的一种或多种生长因子(例如BMP
‑
2)在延长的时间段(例如约7
‑
30天或更长，约17
‑
18天)内从支架材料释放。
[0012]本文公开的组合物和支架材料还可以用作一种或多种分化因子的载体或媒剂。在某些方面，考虑的分化因子诱导或促进干细胞或祖细胞(例如移植的HSC)向一种或多种所需细胞类型分化。例如可以将一种或多种分化因子并入本文公开的组合物中，以促进移植的干细胞或祖细胞向淋巴谱系细胞分化。在一些实施方式中，一种或多种分化因子结合于Notch受体(例如一种或多种分化因子可以结合于选自Notch
‑
1、Notch
‑
2、Notch
‑
3和Notch
‑
4的Notch受体)。在某些方面，一种或多种分化因子选自δ样1、δ样3、δ样4、Jagged1和Jagged2。
[0013]在一些实施方式中，一种或多种分化因子包含细胞因子(例如选自白细胞介素
‑
7(IL
‑
7)和白细胞介素
‑
15(IL
‑
15)的细胞因子)。在一些实施方式中，可以将一种或多种细胞因子包封在支架材料中。在某些方面，一种或多种细胞因子在延长的时间段(例如约7
‑
30天或更长，约17
‑
18天)内从支架材料释放。
[0014]在某些实施方式中，一种或多种分化因子共价结合于支架材料。例如分化因子可以共价结合于海藻酸盐主链并保留在受试者中植入所述组合物后形成的结节中而不是从海藻酸盐支架材料释放。通过将分化因子共价结合或偶联于支架材料，这种分化因子将保留在向受试者施用组合物后形成的结节内，因此可用于促进移植的干细胞或祖细胞的分化，如本文所预期。在某些实施方式中，使用N
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羟基丁二酰亚胺(NHS)和1
‑
乙基
‑3‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)化学法使一种或多种分化因子与支架材料结合。可以使用本领域已知的任何共价结合或偶联分化因子的方法，并且不受限制。参见“生物缀合技术(Bioconjugate Techniques Bioconjugate Techniques)(Third Addition)”,Greg T.Hermanson,Academic,Greg T.Hermanson,Academic Press,2013 Press,2013。
[0015]在某些实施方式中，本文公开的组合物和支架材料包含一种或多种归巢因子。在某些方面，在本文公开的组合物中包括这些归巢因子促进移植的干细胞和/或祖细胞(例如HSC)归巢到植入的组合物或结节中。在某些方面，这些归巢因子促进移植的干细胞本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种组合物，其包含：多孔可植入支架材料；选自BMP
‑
2、BMP
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4、BMP
‑
6、BMP
‑
12和BMP
‑
14的一种或多种生长因子；和选自δ样1、δ样3、δ样4、Jagged1和Jagged2的一种或多种分化因子；其中所述一种或多种分化因子促进移植的干细胞向淋巴谱系细胞分化；其中所述一种或多种分化因子共价结合于所述材料或共价结合于与所述材料共价结合的系链；并且其中所述一种或多种生长因子被包封在所述支架材料中并且所述一种或多种生长因子的量有效地促进在所施用的支架材料上或周围异位形成骨组织以形成异位骨结节。2.一种包含支架材料的组合物在制备用于帮助重建有需要的受试者的免疫系统的药物中的用途，所述组合物包含：选自BMP
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2、BMP
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4、BMP
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6、BMP
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12和BMP
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14的一种或多种生长因子，其中所述一种或多种生长因子被包封在所述支架材料中并且所述一种或多种生长因子的量有效地促进在所施用的支架材料上或周围异位形成骨组织以形成异位骨结节；选自δ样1、δ样3、δ样4、Jagged1和Jagged2的一种或多种分化因子，其中所述一种或多种分化因子促进移植的干细胞向淋巴谱系细胞分化，其中所述一种或多种分化因子共价结合于所述材料或共价结合于与所述材料共价结合的系链；和任选的一种或多种归巢因子，其促进移植的干细胞向所述结节浸润。3.一种包含支架材料的组合物在制备用于在有需要的受试者中形成异位造血干细胞巢的药物中的用途，所述组合物包含：选自BMP
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2、BMP
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4、BMP
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6、BMP
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12和BMP
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14的一种或多种生长因子，其中所述一种或多种生长因子被包封在所述支架材料中并且所述一种或多种生长因子的量有效地促进在所施用的支架材料上或周围异位形成骨组织以形成异位骨结节；选自δ样1、δ样3...

【专利技术属性】
技术研发人员：尼萨尔格，
申请(专利权)人：综合医院有限公司，
类型：发明
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