一种高金合欢醇类化合物的制备方法及其应用技术

本发明专利技术涉及A62D3/37技术领域，更具体地，本发明专利技术涉及一种高金合欢醇类化合物的制备方法及其应用。高金合欢醇类化合物的制备方法，包括下面步骤：反式

【技术实现步骤摘要】
一种高金合欢醇类化合物的制备方法及其应用


[0001]本专利技术涉及A62D3/37
，更具体地，本专利技术涉及一种高金合欢醇类化合物的制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]降龙涎香醚(
‑
)
‑
Ambroxide，具有强烈的，特殊的龙涎香香气，是一种具有天然龙涎香特殊香气的合成香料，是公认的天然龙涎香最好的代用品之一，应用广泛。随着人们生活品质的提高，降龙涎香的市场需求也越来越大。高金合欢醇作为制备降龙涎香醚的关键中间体，已有的制备方法已无法满足市场的大量需求。因此，迫切需要开发一种原料易得，环保经济，生产安全的工业化路线实现高金合欢醇类化合物的公斤级生产。
[0003]目前，制备高金合欢醇的方法主要分为以下三类。1.以(E/Z)
‑
橙花叔醇为原料，经过蒸馏分离、B
ü
chi重排、色谱柱分离、还原得到(3E，7E)
‑
高金合欢醇，然而该路线产率不高，且需要经过色谱柱分离的步骤。2.以(E/Z)
‑
橙花叔醇为原料，经过蒸馏分离得到(E)
‑
橙花叔醇，然后使用钯催化剂以及一氧化碳高压反应羰基化得到(3E/Z，7E)
‑
高金合欢酸。该反应使用的钯催化剂较为昂贵，且涉及气体高压反应，此外，该路线无法获得目标产物(3E，7E)
‑
高金合欢醇的前体(3E，7E)
‑
高金合欢酸，是一条基本没有工业化价值的路线。3.以二氢呋喃为原料，经过高烯丙基碘化合物的多步烷基化以及Ni催化的开环反应最终经5步获得目标产物(3E，7E)
‑
高金合欢醇。该反应尽管以较高的产率获得了目标产物，但是反应需要使用超低温以及昂贵的金属催化剂。
[0004]由于工艺的限制，使得高金合欢醇类化合物的价格较为昂贵，且货源稀少。为了降低成本，迫切需要开发一种原料易得，环保经济的工业化路线实现高金合欢醇类化合物的公斤级生产。

技术实现思路

[0005]针对现有技术中存在的一些问题，本专利技术第一个方面提供了一种高金合欢醇类化合物的制备方法，包括下面步骤：
[0006](1)反式
‑
橙花叔醇与N,N
‑
二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到中间体酰胺1；
[0007](2)中间体酰胺1在无机碱的作用下，于30
‑
80℃反应，得到中间体酸2；
[0008](3)中间体酸2在还原剂的作用下，于
‑
10
‑
10℃反应，得到高金合欢醇类化合物。
[0009]在一种实施方式中，所述步骤(1)包括：反式
‑
橙花叔醇、有机溶剂1和N,N
‑
二甲基甲酰胺二甲基缩醛混合，加热至回流反应，冷却至室温后，去除有机溶剂1。
[0010]本申请所述去除有机溶剂1的方法本领域技术可作常规选择。
[0011]优选的，所述反式
‑
橙花叔醇、有机溶剂1和N,N
‑
二甲基甲酰胺二甲基缩醛的重量比为1：(5
‑
10)：(1
‑
5)，更优选重量比为1:5:1.1。
[0012]优选的，有机溶剂1选自甲苯，二甲苯，硝基苯，N,N
‑
二甲基甲酰胺中的一种或几种，更优选为二甲苯。
[0013]在一种实施方式中，所述步骤(2)中中间体酰胺1和无机碱在有机溶剂2、水存在的条件下，于30
‑
80℃反应，优选在75℃反应。
[0014]优选的，所述中间体酰胺1、无机碱、有机溶剂2和水的重量比为1：(0.4
‑
1)：(2
‑
5)：(0.15
‑
0.5)，进一步优选为1：(0.4
‑
0.5)：(2
‑
3)：(0.15
‑
0.3)，更优选为1:0.43:2.4:0.25。
[0015]优选的，所述有机溶剂2选自甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇中一种或多种，更优选为甲醇。
[0016]本申请所述无机碱不作特别限定，本领域技术人员可作常规选择，可以列举的有碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化锂等，优选为氢氧化钠。
[0017]步骤(2)中中间体酰胺1水解得到反应中间体酸2时较为困难，需要长时间加热反应，才能得到收率可观的中间体酸2，申请人意外的发现，当有机溶剂2为甲醇，且中间体酰胺1、无机碱、有机溶剂2和水的重量比为1：(0.4
‑
1)：(2
‑
5)：(0.15
‑
0.5)，尤其是重量比为1：(0.4
‑
0.5)：(2
‑
3)：(0.15
‑
0.3)时，可以在较短的时间内获得较高收率和纯度的中间体酸2。
[0018]优选的，步骤(2)中30
‑
80℃反应完全后，降温至室温，去除有机溶剂2，加水稀释后，使用甲基叔丁基醚洗涤，分出水相，然后使用盐酸的水溶液调节至酸性后，再次使用甲基叔丁基醚萃取后，干燥，过滤，去除甲基叔丁基醚，得到中间体酸2。
[0019]优选的，步骤(2)中甲基叔丁基醚洗涤次数大于等于2，更优选洗涤次数为2。
[0020]优选的，步骤(2)中盐酸的水溶液的浓度为1
‑
3M，更优选为2M。
[0021]优选的，步骤(2)中使用甲基叔丁基醚萃取的次数大于等于2，更优选为3。
[0022]在一种实施方式中，步骤(3)中，首先将中间体酸2与有机溶剂3、活化试剂混合，于0
‑
50℃搅拌反应2
‑
12h，得到活化酯溶液，然后再在还原剂的作用下，于
‑
10
‑
10℃反应；优选的，首先将中间体酸2与有机溶剂3、活化试剂混合，于25℃搅拌反应5h，得到活化酯溶液，然后再在还原剂的作用下，于5℃反应。
[0023]优选的，有机溶剂3选自四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、1，4
‑
二氧六环、N
‑
甲基吗啉、乙二醇二甲醚中一种或多种，更优选为2
‑
甲基四氢呋喃。
[0024]优选的，所述活化试剂选自三聚氯氰，N,N'
‑
羰基二咪唑，N,N'
‑
二环己基碳二亚胺中一种或多种，更优选为三聚氯氰。
[0025]优选的，活化酯溶液中，中间体酸2与有机溶剂3、活化试剂的重量比为1：(2
‑
5)：(1
‑
3)，优选为1:2.5:1.5。
[0026]在一种实施方式中，步骤(3)中，活化酯溶液和还原剂的反应具体操作如下：将有机溶剂4和水混合后，降温至
‑
10
‑
10℃后，在搅拌条件下本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高金合欢醇类化合物的制备方法，其特征在于，包括下面步骤：(1)反式
‑
橙花叔醇与N,N
‑
二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到中间体酰胺1；(2)中间体酰胺1在无机碱的作用下，于30
‑
80℃反应，得到中间体酸2；(3)中间体酸2在还原剂的作用下，于
‑
10
‑
10℃反应，得到高金合欢醇类化合物。2.根据权利要求1所述高金合欢醇类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)包括：反式
‑
橙花叔醇、有机溶剂1和N,N
‑
二甲基甲酰胺二甲基缩醛混合，加热至回流反应，冷却至室温后，去除有机溶剂1。3.根据权利要求2所述高金合欢醇类化合物的制备方法，其特征在于，所述反式
‑
橙花叔醇、有机溶剂1和N,N
‑
二甲基甲酰胺二甲基缩醛的重量比为1：(5
‑
10)：(1
‑
5)。4.根据权利要求3所述高金合欢醇类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中中间体酰胺1和无机碱在有机溶剂2、水存在的条件下，于30
‑
80℃反应。5.根据权利要求4所述高金合欢醇类化合物的制备方法，其特征在于，所述中间体酰胺1、无机碱、有机溶剂2和水的...

【专利技术属性】
技术研发人员：李杰，冯璐，杨勤刚，王晓宏，陈秉龙，
申请(专利权)人：上海珈睿医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：