一种（R）-氘代苯丙氨酸衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及药物化学技术领域，且公开了一种(R)

【技术实现步骤摘要】
一种(R)
‑
氘代苯丙氨酸衍生物及其制备方法


[0001]本专利技术涉及阻燃剂
，具体为一种(R)
‑
氘代苯丙氨酸衍生物及其制 备方法。

技术介绍

[0002]氘是氢的一种稳定的、非放射性同位素，它仅比氢原子多一个中子。但多出 的这个中子导致它们在化学性质方面存在一些差别：D相比于H，有着更小的摩 尔体积，并且脂溶性稍差于H。但最重要的是，C
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D键比C
‑
H键短，于是在很 多氧化反应里，C
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D键有更好的稳定性。并且2017年第一个氘代药物—氘代丁 苯那嗪上市以来，氘代作为药物结构改造的一种方法逐步引起重视。最早的氘代 化合物可以追溯到19世纪60年代，在对氘代吗啡的研究中发现，对吗啡的N
‑ꢀ
甲基进行氘代后，不仅会导致吗啡的生物效力降低，还会减弱N
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去甲基化的反 应速率，并且明显削弱吗啡与酶活性中心的结合。氘代吗啡与未氘代形式相比， 减慢了其在体内的代谢。目前的氘代药物还是以针对药物原型进行改造为主，这 种改造一般会减慢药物在体内的代谢。例如氘代形式的左旋多巴，左旋多巴在体 内经过脱羧作用形成多巴胺，α位的氘代能减弱单胺氧化酶的活性，从而减少了 二羟基苯乙酸的生成。而β位的氘代降低了多巴胺β羟化酶的活性，使得去甲肾 上腺素的生成减少。氘代后的左旋多巴相比于未氘代形式对于啮齿动物的帕金森 病的运动障碍模型有更好的治疗作用。目前该药正处于Ⅰ期临床。
[0003][0004]一般来说，实现精准氘代有两个途径：一是传统的化学合成，通常以经济易 得的小分子氘代化合物为起始材料，通过这种方法进行氘代能够保证非常好的区 域选择性和化学选择性，效率几乎达到100％。但存在步骤多，收率低的缺点； 另一种是同位素交换，这种方法以氘水或者氘气作为氘原子供体，对目标分子或 反应的最后一个中间体进行氘代，这种方法步骤简便，但存在区域选择性差和易 脱氘的问题。
[0005]手性苯丙氨酸骨架普遍存在于药物分子中，例如抗帕金森药物左旋多巴 (Levodopa)、用于治疗甲状腺功能减退症的左旋甲状腺素(Levothyroxine)以 及用于治疗多发性骨髓瘤的马法兰(Mephalan)。除此之外，美国亚利桑那大学 Njardarson研究团队发
布的2020年全球销售额TOP200药物排行榜中，直接包含 苯丙氨酸结构的有用于治疗多发性骨髓瘤的硼替佐米(Bortizomib，商品名 Velcade，top 121)和左旋甲状腺素(levothyroxine，商品名Synthroid，top193)， 间接包含苯丙氨酸结构单元主要是一些多肽类药物，例如奥曲肽(Octreotide， 商品名Sandostatin，top118)、卡非佐米(carfilzomib，商品名Kyprolis，top146) 以及血管加压素(vasopressin，商品名Vasostrict，top189)。
[0006][0007]目前，在药物中引入手性苯丙氨酸骨架一般采用不对称氢化的方法。此方法 来源于美国化学家William Knowles。Knowles在测试(D，L)
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3，4
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二羟基苯基 丙氨酸不同构型的对映体磷酸化的过程中，生产出一种催化剂，这种催化剂能在 氢化反应结束时生产出几乎100％纯度的左旋多巴，Knowles也因为不对称氢化 反应的开发荣获2001年的诺贝尔化学奖。在Knowles等人研究成果的基础上， 左旋多巴的商业化生产进程得以顺利进行：
[0008][0009]但一般情况下，需要采用相对昂贵的Rh、Ru、Ir等金属作为催化剂，贵金 属催化剂的高成本和高毒性阻碍了该技术在更大范围和更大规模上的应用。与贵 金属相比，第一类稀土过渡金属锰、铁、钴、镍和铜在不对称氢化反应中也表现 出了较高的效率，具有较低的成本和较低的毒性，为手性化合物的工业合成提供 了更可持续的前景。近年来，也开发出了Co、Ni等相对廉价金属催化的不对称 氢化方法。具体如2020年Paul J chirik课题组开发的通过H2均裂实现钴催化α， β
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不饱和羧酸的不对称氢化以及2019年南方科技大学张绪穆课题组开发的镍催 化的环己二酮的不对称氢化反应。
[0010][0011]但遗憾的是，近年来发展的不对称氢化反应均以操作危险的氢气作为氢源， 以氢气以外的物质为氢源的方法还未见报道。因此需要开发一种相对廉价金属催 化且氢源安全易得的不对称氢化方法，而将氢源替换为相应的氘源即可做到不对 称氘化。基于此，本课题拟采用氘代醋酸作为氘源，以Co作为催化金属开发一 种简便易行且普适性高的不对称氘化方法。

技术实现思路

[0012]为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种(R)
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氘代苯丙氨酸衍生物的制 备方法，在氩气条件下，将氘代甲醇、氘代醋酸、铟粉、不同取代基的噁唑啉酮 衍生物混合，加热回流，再加入催化体系，继续加热回流，检测反应情况，反应 结束后分离纯化，得到(R)
‑
氘代苯丙氨酸衍生物，反应通式如下：
[0013][0014]式中R1为H，4
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甲基，4
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甲氧基，4
‑
硫甲基，4
‑
异丙基，4
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叔丁基，4
‑
甲氧 酰基，4
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氟，4
‑
三氟甲基，4
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氯，4
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苯基，3
‑
甲基，3
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甲氧基，3
‑
硫甲基，3
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异丙 基，3
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叔丁基，3
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甲氧酰基，3
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氟，3
‑
三氟甲基，3
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氯，3
‑
苯基，2
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甲基，2
‑
甲氧 基，2
‑
硫甲基，2
‑
异丙基，2
‑
叔丁基，2
‑
甲氧酰基，2
‑
氟，2
‑
三氟甲基，2
‑
氯，2
‑ꢀ
苯基，3,4
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二甲基，3,4
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二甲氧基，3,4
‑
二硫甲基，3,4
‑
二异丙基，3,4
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二叔丁基， 3,4
‑
二甲氧酰基，3,4
‑
二氟，3,4
‑
二三氟甲基，3,4
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二氯，3,4
‑
二苯基，3
‑
氟
‑4‑
甲氧 基，3,5
‑
二甲基，3,5
‑
二甲氧基，3,5
‑
二硫甲基，3,5
‑
二异丙本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种(R)
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氘代苯丙氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，在氩气条件下，将氘代甲醇、氘代醋酸、铟粉、不同取代基的噁唑啉酮衍生物混合，加热回流，再加入催化体系，继续加热回流，检测反应情况，反应结束后分离纯化，得到(R)
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氘代苯丙氨酸衍生物，反应通式如下：式中R1为H，4
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甲基，4
‑
甲氧基，4
‑
硫甲基，4
‑
异丙基，4
‑
叔丁基，4
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甲氧酰基，4
‑
氟，4
‑
三氟甲基，4
‑
氯，4
‑
苯基，3
‑
甲基，3
‑
甲氧基，3
‑
硫甲基，3
‑
异丙基，3
‑
叔丁基，3
‑
甲氧酰基，3
‑
氟，3
‑
三氟甲基，3
‑
氯，3
‑
苯基，2
‑
甲基，2
‑
甲氧基，2
‑
硫甲基，2
‑
异丙基，2
‑
叔丁基，2
‑
甲氧酰基，2
‑
氟，2
‑
三氟甲基，2
‑
氯，2
‑
苯基，3,4
‑
二甲基，3,4
‑
二甲氧基，3,4
‑
二硫甲基，3,4
‑
二异丙基，3,4
‑
二叔丁基，3,4
‑
二甲氧酰基，3,4
‑
二氟，3,4
‑
二三氟甲基，3,4
‑
二氯，3,4
‑
二苯基，3
‑
氟
‑4‑
甲氧基，3,5
‑
二甲基，3,5
‑
二甲氧基，3,5
‑
二硫甲基，3,5
‑
二异丙基，3,5
‑
二叔丁基，3,5
‑
二甲氧酰基，3,5
‑
二氟，3,5
‑
二三氟甲基，3,5
‑
二氯噻吩，3,5
‑
二苯基，2,3
‑
二甲基，2,3
‑
二甲氧基，2,3
‑
二硫甲基，2,3
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二异丙基，2,3
‑
二叔丁基，2,3
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二甲氧酰基，2,3
‑
二氟，2,3
‑
二三氟甲基，2,3
‑
二氯，2,3

【专利技术属性】
技术研发人员：秦绪荣，李艾波，鲍培旺，任巧，宋莘剑，李媛，
申请(专利权)人：西南大学，
类型：发明
国别省市：