一种兼具化疗及光动力联合疗效的共价铂药/卟啉囊泡及其构筑方法和应用技术

本发明专利技术公开一种兼具化疗及光动力联合疗效的共价铂药/卟啉囊泡及其构筑方法和应用。本发明专利技术提供的铂/卟啉囊泡外层含有铂类药物前体和卟啉分子，在保持化疗治疗的基础上，同时赋予囊泡光动力治疗性能，光动力与化疗的协同作用刺激机体氧化应激，释放活性氧对肿瘤进行杀伤，降低治疗过程中的毒副反应，克服耐药性，并长效抑制肿瘤。本发明专利技术提供的GSH响应囊泡具有GSH响应性，且药物的释放速度可通过铂药和卟啉调节，同时内部的空腔可以装载其他分子，囊泡达到肿瘤部位后，GSH的变化使其解体，释放出铂类药物和卟啉以及装载的其他分子发挥协同作用，可以进行肿瘤的多重药物联合治疗，构建出高效安全稳定的抗癌系统，有着良好的应用前景。前景。前景。

【技术实现步骤摘要】
一种兼具化疗及光动力联合疗效的共价铂药/卟啉囊泡及其构筑方法和应用


[0001]本专利技术属于生物材料领域，具体涉及一种兼具化疗及光动力联合疗效的共价铂药/卟啉囊泡及其构筑方法和应用。

技术介绍

[0002]癌症已成为最严重的全球健康问题之一，对人类健康产生了严重的威胁。迄今为止，癌症治疗仍然是一个世界性的问题，目前治疗癌症的方法有放射治疗、化疗、光疗、免疫治疗和基因治疗等。单一疗法治疗效果有限，而相对的联合治疗方案通常结合两种或两种以上的药物，这些药物具有协同作用，可以降低治疗过程中的毒副反应，克服耐药性，提高肿瘤治疗效果。
[0003]铂类药物在化疗中占有举足轻重的地位。包括顺铂、卡铂、奥沙利铂等在内的铂类药物已被FDA批准作为临床抗癌药，在临床治疗中显示了较好的抗肿瘤效果并在世界范围内被接受，其作用机理在于通过与DNA结合来阻碍肿瘤细胞的分裂。但由于其较大的毒副作用以及耐药性限制了其应用。
[0004]光动力疗法(PDT)是一种新颖的抗肿瘤方法，其过程主要涉及氧气、光敏剂和光。光敏剂在特定波长的光照射后将其能量转移到氧分子中，产生的高活性单线态氧具有细胞毒性，可以造成细胞肿瘤的损伤。因此PDT具有区域选择性，同时副作用轻微，已逐步成为肿瘤的基本治疗手段之一。卟啉分子是一类具有独特结构的有机杂环分子，具有独特的化学、光物理特性，在临床光动力治疗及肿瘤成像方面均具有重要的应用价值。然而其分子本身溶解性较差、不易在病灶富集的缺点，限制了其在生物医学领域的应用。通过整合卟啉理化特性与纳米尺寸效应，开发卟啉纳米材料，不仅能够增强卟啉的光动力治疗效果，同时能够扩展卟啉在医药领域的应用前景。
[0005]目前，开发纳米材料进行肿瘤的化疗、光动力联合治疗的策略有着极大的潜力。因此，本专利技术首次将铂类前药和特定卟啉衍生物作为构筑基元，通过交替共聚获得单分子层囊泡结构。一方面，其具有肿瘤微环境GSH响应的铂药释放行为，并且药物的释放速率可以通过加入的铂类前药含量进行调节。另一方面，囊泡结构中卟啉基元具有优异的光动力特性，其能够通过光照产生的单线态氧增强细胞内氧化应激水平，进而调节铂药释放速率及增强药物的化学敏感性。因此设计合成的单分子层囊泡整体具有化疗及光动力的肿瘤协同治疗功能。同时，单分子层囊泡的空心结构可以负载其他药物分子，作为多重药物联合治疗的药物递送体系。

技术实现思路

[0006]本专利技术的第一个目的是为针对现有技术的不足，提供了一种兼具化疗/光动力联合疗效铂/卟啉囊泡。本专利技术通过共价自组装的方式将铂前药与卟啉分子组成囊泡作为肿瘤药物递送系统，发挥联合疗效的同时还能够作为载体负载质粒、酶及小分子化合物等，进
一步提高肿瘤治疗效果。
[0007]本专利技术铂/卟啉囊泡，其直径在100nm～200nm，囊泡壁的厚度为1nm
‑
2nm，包括由铂类药物前体和卟啉Ⅳ基于共价自组装方式形成的囊泡；其中铂类药物前体的结构式如式I或式Ⅱ及式Ⅲ：
[0008][0009]n为
‑
CH2‑
个数，1≤n≤4。
[0010][0011]可以通过调节铂类药物前体与卟啉的比例或调节转速，可获得具有不同药物释放速度以及不同大小的单分子层囊泡。
[0012]本专利技术的第二个目的是提供一种铂/卟啉囊泡的制备方法，具体包括以下步骤：
[0013](1)将铂前药、催化剂、配位溶剂配置得到一定浓度的含铂溶液；然后在适宜温度条件下加入含卟啉溶液A，继续搅拌一段时间，获得单分子层囊泡溶液；
[0014]所述含卟啉溶液为卟啉与配位溶剂的混合液；
[0015](2)收集步骤(1)所述单分子层囊泡溶液：
[0016]将步骤(1)中单分子层囊泡溶液在低温下进行透析，进一步浓缩后即可得到纯化的单分子层囊泡。
[0017]优选的，所述铂前药与卟啉的摩尔比为1～8:1，优选为1～2:1。
[0018]优选的，所述所述配位溶剂为氯化溶剂、醇溶剂中的一种或两种；其中氯化溶剂为二氯甲烷、氯仿；醇溶剂为甲醇或乙醇。
[0019]优选的，步骤(1)反应的温度为25℃，搅拌时间为24h；
[0020]优选的，步骤(1)透析的温度为4℃。
[0021]本专利技术的第三个目的是提供铂/卟啉囊泡作为药物载体上的应用。本专利技术提供的载药囊泡能同时装载不局限质粒、酶及小分子化合物的药物，能够使药物达到肿瘤部位并进入癌细胞发挥功能。
[0022]本专利技术的第四个目的是提供一种兼具化疗/光动力联合疗效剂，包括铂/卟啉囊泡；
[0023]作为优选，还可以包括装载在铂/卟啉囊泡内的抗肿瘤药物，采用以下方法制备得到：
[0024]在含卟啉溶液A中加入一定用量的抗肿瘤药物，得到含卟啉溶液B；
[0025]在适宜温度条件下，含铂溶液和含卟啉溶液B混合，搅拌一段时间，获得装载有抗肿瘤药物的单分子层囊泡溶液；
[0026]将单分子层囊泡溶液在低温下进行透析，进一步浓缩干燥即可得到装载有抗肿瘤药物的单分子层囊泡。
[0027]更为优选，所述抗肿瘤药物为质粒、酶或小分子化合物。
[0028]本专利技术提供的囊泡载体能同时具有化疗、光动力联合治疗效果，递送至肿瘤部位后通过GSH响应解体释放出FDA批准的铂类临床抗癌药以及卟啉分子，通过化疗以及光动力实现对肿瘤的双重打击，达到高效抑制肿瘤甚至清除肿瘤的目的。
[0029]本专利技术与现有技术相比，具有如下有益效果：
[0030]本专利技术制备的铂/卟啉囊泡同时含有含铂类药物的柔性链以及卟啉结构的构筑单元，可协同消杀肿瘤细胞，达到多位一体的给药效果。释放的铂类药物均为FDA批准的临床抗癌药，在临床治疗中显示了较好的抗肿瘤效果，因此囊泡作为化疗、光动力治疗肿瘤的药物递送体系具有广阔应用前景。
[0031]本专利技术中，该囊泡具有生物分子响应能力，在GSH的存在下，囊泡解体，释放出铂类药物以及卟啉起到治疗作用。并且通过调节加入铂类药物的柔性链的量，可制备具有不同药物释放速度的囊泡。
[0032]本专利技术中，装载其它抗肿瘤药物的单分子囊泡仍具有GSH响应能力。发生刺激响应后囊泡解体释放出装载分子，这对于药物的输送、防止药物提前泄漏并延长药物作用时间具有重要的意义。
[0033]本专利技术提供的铂/卟啉囊泡具有多种调节手段，使得形成的囊泡的可调节性好，且具有良好的稳定性，有利于该类型囊泡作为载体的进一步的应用。
附图说明
[0034]图1为本专利技术式Ⅰ铂类药物前体的核磁共振氢谱图；
[0035]图2为本专利技术式Ⅳ氨基卟啉的核磁共振氢谱图；
[0036]图3(a)
‑
(b)分别为本专利技术实施例2
‑
1获得铂/卟啉囊泡粒径分布图以及TEM图；
[0037]图4为本专利技术实施例2
‑
2获得铂/卟啉囊泡TEM图；
[0038]图5为本专利技术实施例2
‑
3获得铂/卟啉囊泡S本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种单分子层囊泡，直径为100nm～200nm，囊泡壁的厚度为1nm
‑
2nm，其特征在于，所述单分子层囊泡包括由铂类药物前体和卟啉Ⅳ基于共价自组装方式形成的囊泡；其中铂类药物前体的结构式如式I或式Ⅱ及式Ⅲ：其中n为自然数，1≤n≤4；2.权利要求1所述的一种单分子层囊泡的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将铂前药、催化剂、配位溶剂配置得到一定浓度的含铂溶液；然后在适宜温度条件下加入含卟啉溶液A，继续搅拌一段时间，获得单分子层囊泡溶液；所述含卟啉溶液为卟啉与配位溶剂的混合液；(2)将步骤(1)中单分子层囊泡溶液在低温下进行透析，进一步浓缩后即可得到纯化的单分子层囊泡。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述铂前药采用顺铂、卡铂、奥沙利...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙鸿程，余婕妤，李艳，于双江，刘俊秋，
申请(专利权)人：杭州师范大学，
类型：发明
国别省市：