通过连续液滴形成和脱水形成颗粒的方法技术

本公开涉及能够实现连续液滴形成和液滴脱水以提供可用于治疗的药学上相关的颗粒的方法。特别地，本文公开的方法允许受控的连续液滴形成和脱水以产生包含生物活性治疗性生物制剂的具有低内部空隙空间的圆形颗粒。物制剂的具有低内部空隙空间的圆形颗粒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过连续液滴形成和脱水形成颗粒的方法
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2020年4月17日提交的美国临时申请第63/011,820号的权益。上述申请的全部教导内容以引用的方式并入本文。
[0003]政府支持
[0004]本专利技术是在国家科学基金会所授予的授权号1831212下通过政府支持进行的。政府对本专利技术具有一定权利。


[0005]本公开涉及能够形成可用于治疗的药学上相关的颗粒的方法。特别地，本文公开的方法允许大规模连续液滴形成和脱水以产生包含治疗性生物制剂的具有低内部空隙空间的圆形颗粒。

技术介绍

[0006]材料科学和纳米技术的应用需要开发更有效、可重复和创新性技术来合成新型功能颗粒。生物活性颗粒的合成和受控组装的最新进展使得它们能够应用于治疗。目前的努力致力于开发通常表现出通过简单地调整颗粒的尺寸和形式无法获得的物理特性的非圆形微颗粒的新合成方法。然而，由于缺乏对通常难以获得的颗粒的尺寸均匀性、形状选择性、表面功能性和密度的充分控制，这些技术应用于圆形颗粒受到了限制。因此，需要开发用于颗粒制备的高度稳健和受控的方法。

技术实现思路

[0007]本文提供了实现包含治疗性生物制剂的水性液体液滴的连续液滴形成和脱水以产生具有低内部空隙空间的圆形颗粒的方法。
[0008]一方面，本公开提供了形成颗粒的方法，所述方法包括：
[0009]a)提供包含治疗性生物制剂的水性第一液体；
[0010]b)通过连续过程使包含所述治疗性生物制剂的所述水性第一液体与有机第二液体接触，从而形成包含水性液体液滴的混合物，其中所述水性液体液滴包含所述治疗性生物制剂；
[0011]c)使所述混合物中的所述水性液体液滴脱水；以及
[0012]d)从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体，
[0013]从而形成包含所述治疗性生物制剂的颗粒，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒包含小于约10％的内部空隙空间，并且所述颗粒的圆形度为约0.80至约1.00。
[0014]本公开在本文中还提供控制颗粒的形态的方法。
[0015]另一方面，本公开提供了控制颗粒的形态的方法，所述方法包括：
[0016]a)提供包含治疗性生物制剂的水性第一液体；
[0017]b)通过连续过程使包含所述治疗性生物制剂的所述水性第一液体与有机第二液体接触，从而形成包含水性液体液滴的混合物，其中所述水性液体液滴包含所述治疗性生物制剂，其中所述混合物的佩克莱特数(Peclet number)决定所述颗粒的形态；
[0018]c)使所述混合物中的所述水性液体液滴脱水；以及
[0019]d)从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体，
[0020]从而形成包含所述治疗性生物制剂的颗粒，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒包含小于约10％的内部空隙空间，并且所述颗粒的圆形度为约0.80至约1.00。
[0021]本专利技术方法可用于形成可用于治疗的药学上相关的颗粒。在优选的实施方案中，本文公开的方法允许包含治疗性生物制剂的液滴的连续形成和所述液滴的脱水以产生具有低内部空隙空间的圆形颗粒。
附图说明
[0022]从以下对如附图中所示的示例实施方案进行的更具体的描述中将显而易见前述的内容，其中相同的附图标记在不同的视图中指代相同的部分。附图不一定是按比例绘制的，而是将重点放在示出实施方案上。
[0023]图1示出了通过静态混合形成的具有受控颗粒尺寸的含有人IgG和赋形剂的颗粒的图像。比例尺为30μm。
[0024]图2示出了使用本公开的方法通过静态混合获得的包含BSA和赋形剂的颗粒的图像。比例尺为100μm。
[0025]图3示出了使用本公开的方法通过转子定子混合获得的包含牛IgG和赋形剂的颗粒的图像。比例尺为30μm。
[0026]图4示出了用于通过本公开的方法获得包含Ab和赋形剂的颗粒的示例性在线均质化系统的图。
[0027]图5A至图5C示出了使用本公开的方法通过在线均质化获得的包含牛IgG和赋形剂的颗粒的图像。比例尺为100μm。
[0028]图6示出了用于通过本公开的方法获得包含BSA和赋形剂的颗粒的示例性在线均质化系统的图。
[0029]图7示出了使用本公开的方法通过在线均质化获得的包含BSA和赋形剂的颗粒的图像，比例尺为100um。
[0030]图8示出了用于通过本公开的方法获得包含mAb的颗粒的示例性微流控微混合系统的图。
[0031]图9示出了使用本公开的方法通过微流控微混合获得的包含Ab和赋形剂的颗粒的图像，比例尺为100um。
[0032]图10A示出了通过本公开的方法形成的人IgG颗粒表面的图像。比例尺为1μm。
[0033]图10B示出了被切开以展现内部截面的人IgG颗粒的图像。比例尺为1μm。
具体实施方式
[0034]已经采用各种技术来产生颗粒。例如，可以通过产生包含溶解在水性液体中的活
性剂的液体液滴来实现颗粒的产生。然后可以通过将液滴沉积到其中水性液体而非活性剂可溶解的第二液体中而将水性液体从液体液滴中提取出来，从而留下固体颗粒。在液体去除之后进行颗粒的分离。然而，由于缺乏对通常难以获得的颗粒的尺寸均匀性、形状选择性、表面功能性和密度的充分控制，这些技术应用于形成功能圆形颗粒受到了限制。本公开寻求通过提供用于颗粒制备的稳健且受控的方法来弱化与形成功能颗粒相关的控制问题。
[0035]本公开总体上涉及形成颗粒的方法，所述方法包括：a)提供包含治疗性生物制剂的水性第一液体；b)通过连续过程使包含所述治疗性生物制剂的所述水性第一液体与有机第二液体接触，从而形成包含水性液体液滴的混合物，其中所述水性液体液滴包含所述治疗性生物制剂；c)使所述混合物中的所述水性液体液滴脱水；以及d)从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体，从而形成包含所述治疗性生物制剂的颗粒，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒包含小于约10％的内部空隙空间，并且所述颗粒的圆形度为约0.80至约1.00。
[0036]在某些方面，本公开总体上涉及控制颗粒的形态的方法，所述方法包括：a)提供包含治疗性生物制剂的水性第一液体；b)通过连续过程使包含所述治疗性生物制剂的所述水性第一液体与有机第二液体接触，从而形成包含水性液体液滴的混合物，其中所述水性液体液滴包含所述治疗性生物制剂，其中所述混合物的佩克莱特数决定所述颗粒的形态；c)使所述混合物中的所述水性液体液滴脱水；以及d)从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体，从而形成包含所述治疗性生物制剂的颗粒，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒包含小于约10％的内部空隙空间，并且所述颗粒的圆形度为约0.80至约1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种形成颗粒的方法，所述方法包括：a)提供包含治疗性生物制剂的水性第一液体；b)通过连续过程使包含所述治疗性生物制剂的所述水性第一液体与有机第二液体接触，从而形成包含水性液体液滴的混合物，其中所述水性液体液滴包含所述治疗性生物制剂；c)使所述混合物中的所述水性液体液滴脱水；以及d)从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体，从而形成包含所述治疗性生物制剂的颗粒，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒包含小于约10％的内部空隙空间，并且所述颗粒的圆形度为约0.80至约1.00。2.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗性生物制剂是抗体、抗体片段、牛血清白蛋白(BSA)或人血清白蛋白(HSA)。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述治疗性生物制剂是抗体。4.如权利要求2或3所述的方法，其中所述抗体是单克隆抗体。5.如权利要求2
‑
4中任一项所述的方法，其中所述抗体是IgG抗体。6.如权利要求5所述的方法，其中所述IgG抗体是人抗体。7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述颗粒中的所述治疗性生物制剂具有每单位约0.5至约1.0的活性。8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述水性第一液体是水、0.9％盐水、乳酸林格氏溶液、缓冲液、右旋糖5％或它们的组合。9.如权利要求8所述的方法，其中所述水性第一液体是水。10.如权利要求8所述的方法，其中所述缓冲液是乙酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液、琥珀酸盐缓冲液、HEPES缓冲液、tris缓冲液、碳酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、甘氨酸缓冲液、巴比妥缓冲液或二甲胂酸盐缓冲液。11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述水性第一液体还包含碳水化合物、pH调节剂、盐、螯合剂、矿物质、聚合物、蛋白质稳定剂、乳化剂、抗菌剂、氨基酸、抗氧化剂、蛋白质、有机溶剂、对羟基苯甲酸酯、杀细菌剂、杀真菌剂、维生素、防腐剂、营养培养基、寡肽、生物赋形剂、化学赋形剂、表面活性剂或它们的组合。12.如权利要求11所述的方法，其中所述碳水化合物是葡聚糖、海藻糖、蔗糖、琼脂糖、甘露糖醇、乳糖、山梨糖醇、麦芽糖或它们的组合。13.如权利要求11所述的方法，其中所述pH调节剂是乙酸盐、柠檬酸盐、谷氨酸盐、甘氨酸盐、组氨酸、乳酸盐、马来酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、碳酸氢盐、氢氧化铝、磷酸、盐酸、DL
‑
乳酸/乙醇酸、磷酰乙醇胺、氨丁三醇、咪唑、甘氨酰甘氨酸、谷氨酸单钠、氢氧化钠、氢氧化钾或它们的组合。14.如权利要求11所述的方法，其中所述盐是氯化钠、氯化钙、氯化钾、氢氧化钠、氯化亚锡、硫酸镁、葡庚糖酸钠、高锝酸钠、盐酸胍、氢氧化钾、氯化镁、硝酸钾或它们的组合。15.如权利要求11所述的方法，其中所述蛋白质稳定剂是海藻糖、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸、聚(乙烯基)聚合物、聚酯、聚醛、叔聚合物、聚氨基酸、羟乙基淀粉、N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮、山梨糖醇、蔗糖、甘露糖醇、环糊精、羟丙基β
‑
环糊精、磺基
丁基醚β
‑
环糊精、喷替酸或它们的组合。16.如权利要求11所述的方法，其中所述乳化剂是聚山梨醇酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、乙醇胺、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、卡波姆1342、玉米油
‑
单
‑
二
‑
三甘油酯、聚氧乙烯化油酸甘油酯、泊洛沙姆或它们的组合。17.如权利要求11所述的方法，其中所述氨基酸是丙氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、异亮氨酸、谷氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、吡咯赖氨酸、丝氨酸、硒代半胱氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、天冬酰胺、精氨酸、组氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、脯氨酸、甲硫氨酸或它们的组合。18.如权利要求11所述的方法，其中所述抗氧化剂是谷胱甘肽、抗坏血酸、半胱氨酸、N
‑
乙酰基
‑
L
‑
色氨酸酯、生育酚、组氨酸、甲硫氨酸或它们的组合。19.如权利要求11所述的方法，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、TRITON
TM N
‑
101、甘油、聚氧乙烯蓖麻油、多库酯、硬脂酸钠、癸基葡糖苷、壬二酚
‑
9、鲸蜡基三甲基溴化铵、双(2
‑
乙基己基)磺基琥珀酸钠、卵磷脂、脱水山梨糖醇酯、磷脂酰胆碱、聚甘油聚蓖麻油酸酯、硅氧烷、鲸蜡基聚乙二醇/聚丙二醇
‑
10/1聚二甲基硅氧烷甘油三酯、双
‑
聚乙二醇/聚丙二醇
‑
14/14聚二甲基硅氧烷、双
‑
(甘油基/月桂基)甘油基月桂基聚二甲基硅氧烷和辛酸/癸酸甘油三酯、鲸蜡基聚乙二醇/聚丙二醇
‑
10/1聚二甲基硅氧烷、磷脂或它们的组合。20.如权利要求19所述的方法，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯80。21.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述水性第一液体中所述治疗性生物制剂的浓度为约0.0001mg/mL至约1000mg/mL。22.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述水性第一液体中所述治疗性生物制剂的浓度为约10mg/mL至约500mg/mL。23.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述水性第一液体中所述治疗性生物制剂的浓度为约10mg/mL至约100mg/mL。24.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述水性第一液体中所述治疗性生物制剂的浓度为约20mg/mL至约100mg/mL。25.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述水性第一液体具有小于约100mPa
·
s的粘度。26.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述水性第一液体具有小于约10mPa
·
s的粘度。27.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述水性第一液体具有小于约3mPa
·
s的粘度。28.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述有机第二液体是有机溶剂。29.如权利要求28所述的方法，其中所述有机溶剂是乙腈、氯苯、氯仿、环己烷、枯烯、1,2
‑
二氯乙烯、二氯甲烷、1,2
‑
二甲氧基乙烷、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N,N
‑
二甲基甲酰胺、1,4
‑
二噁烷、2
‑
乙氧基乙醇、乙二醇、甲酰胺、己烷、甲醇、2
‑
甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、甲基异丁基酮、N
‑
甲基吡咯烷酮、硝基甲烷、吡啶、环丁砜、四氢呋喃、四氢化萘、甲苯、1,1,2
‑
三氯乙烯、二甲苯、乙酸、丙酮、苯甲醚、1
‑
丁醇、2
‑
丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、二甲亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3
‑
甲基
‑1‑
丁醇、甲乙酮、2
‑
甲基
‑1‑
丙醇、戊烷、1
‑
戊醇、1
‑
丙醇、2
‑
丙醇、乙酸丙酯、三乙胺、1,1
‑
二乙氧基丙烷、1,1
‑
二甲氧基甲烷、2,2
‑
二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异丙基酮、甲基四氢呋喃、石油醚、三氯乙酸、三氟乙酸、癸醇、乙酸2
‑
乙基己酯、乙酸戊酯或它们的组合。30.如权利要求28所述的方法，其中所述有机溶剂是乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯、乙酸2
‑
乙基己酯、庚烷或它们的组合。31.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述有机第二液体还包含表面活性剂。32.如权利要求31所述的方法，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、TRITON
TM N
‑
101、甘油、聚氧乙烯蓖麻油、多库酯、硬脂酸钠、癸基葡糖苷、壬二酚
‑
9、鲸蜡基三甲基溴化铵、双(2
‑
乙基己基)磺基琥珀酸钠、卵磷脂、脱水山梨糖醇酯、磷脂酰胆碱、聚甘油聚蓖麻油酸酯、硅氧烷、鲸蜡基聚乙二醇/聚丙二醇
‑
10/1聚二甲基硅氧烷甘油三酯、双
‑
聚乙二醇/聚丙二醇
‑
14/14聚二甲基硅氧烷、双
‑
(甘油基/月桂基)甘油基月桂基聚二甲基硅氧烷和辛酸/癸酸甘油三酯、鲸蜡基聚乙二醇/聚丙二醇
‑
10/1聚二甲基硅氧烷、磷脂或它们的组合。33.如权利要求31所述的方法，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯80。34.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述有机第二液体具有小于约50mPa
·
s的粘度。35.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述有机第二液体具有小于约10mPa
·
s的粘度。36.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述有机第二液体具有小于约5mPa
·
s的粘度。37.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述有机第二液体具有小于约2mPa
·
s的粘度。38.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤b)的所述连续过程包括连续膜乳化、连续均质化、连续机械搅拌、连续机械振荡、连续冲击射流混合、连续超声、连续声处理、连续微通道乳化、连续微筛乳化、连续毛细管挤出、连续静态混合或它们的组合。39.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤b)的所述连续过程包括连续膜乳化、连续均质化、连续冲击射流混合、连续静态混合或它们的组合。40.如权利要求38或39所述的方法，其中所述连续膜乳化通过旋转膜乳化、错流膜乳化或它们的组合进行。41.如权利要求38或39所述的方法，其中所述连续均质化通过剪切均质化、压力均质化、转子
‑
定子均质化、微流化或它们的组合进行。42.如权利要求38所述的方法，其中所述连续机械搅拌通过湍流搅拌容器、磁力搅拌装置、机械搅拌装置或它们的组合进行。43.如权利要求38或39所述的方法，其中所述连续静态混合包括层流、湍流、过渡流或它们的组合。44.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在与步骤b)的所述有机第二液体接触后使步骤c)的所述混合物中的所述水性液体液滴脱水。45.如权利要求44所述的方法，其中步骤c)的所述混合物中的所述水性液体液滴的脱水在连续干燥管、连续干燥容器或它们的组合中发生。46.如权利要求45所述的方法，其中所述连续干燥管进一步连接到至少一个连续过程。
47.如权利要求45所述的方法，其中所述连续干燥容器进一步连接到至少一个连续过程。48.如权利要求47所述的方法，其中所述连续干燥容器包括连续机械搅拌。49.如权利要求48所述的方法，其中所述连续机械搅拌通过湍流搅拌容器、磁力搅拌装置或机械搅拌装置进行。50.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤b)还包括将所述有机第二液体的温度降低到所述水性第一液体的冰点的约30℃以内的温度。51.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述有机第二液体在大气压下的沸点为约0℃至约200℃。52.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过离心、过筛、过滤、溶剂交换、倾析、旋液分离器分离或它们的组合从步骤d)的所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体。53.如前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法还包括在步骤d)后用洗涤流体洗涤所述颗粒。54.如权利要求53所述的方法，其中所述洗涤流体是有机液体、超临界流体、低温液体或它们的组合。55.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过冻干或真空干燥进一步干燥所述颗粒。56.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过使所述颗粒与气体流接触来进一步干燥所述颗粒。57.如权利要求56所述的方法，其中所述气体的温度为约
‑
80℃至约200℃。58.如权利要求57所述的方法，其中所述气体的温度为约10℃至约40℃。59.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述气体的相对湿度为大于约0％至小于约100％。60.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述气体包括氦气、空气、氮气或氩气。61.如前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法还包括在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后对所述颗粒进行灭菌。62.如权利要求61所述的方法，其中所述灭菌通过辐照发生。63.如权利要求62所述的方法，其中所述辐照通过伽马辐射进行。64.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述颗粒是无菌产生的。65.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒包含小于约5％的内部空隙空间。66.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒包含小于约1％的内部空隙空间。67.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒包含小于约0.5％的内部空隙空间。68.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒基本上没有任何内部空隙空间。69.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一
液体和所述有机第二液体后，所述颗粒的圆形度为约0.85至约1.00。70.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒的圆形度为约0.90至约1.00。71.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒的圆形度为约0.95至约1.00。72.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒的圆形度为约0.98至约1.00。73.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒的圆形度为约1.00。74.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒具有基本上平滑的表面。75.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒的直径为约0.1至约1000μm。76.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒的直径为约4至约100μm。77.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒的直径为约10至约100μm。78.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述颗粒还包含碳水化合物、pH调节剂、盐、螯合剂、矿物质、聚合物、蛋白质稳定剂、乳化剂、抗菌剂、氨基酸、抗氧化剂、蛋白质、有机溶剂、对羟基苯甲酸酯、杀细菌剂、杀真菌剂、维生素、防腐剂、营养培养基、寡肽、生物赋形剂、化学赋形剂、表面活性剂或它们的组合。79.如权利要求78所述的方法，其中所述碳水化合物是葡聚糖、海藻糖、蔗糖、琼脂糖、甘露糖醇、乳糖、山梨糖醇、麦芽糖或它们的组合。80.如权利要求78所述的方法，其中所述pH调节剂是乙酸盐、柠檬酸盐、谷氨酸盐、甘氨酸盐、组氨酸、乳酸盐、马来酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、碳酸氢盐、氢氧化铝、磷酸、盐酸、DL
‑
乳酸/乙醇酸、磷酰乙醇胺、氨丁三醇、咪唑、甘氨酰甘氨酸、谷氨酸单钠、氢氧化钠、氢氧化钾或它们的组合。81.如权利要求78所述的方法，其中所述盐是氯化钠、氯化钙、氯化钾、氢氧化钠、氯化亚锡、硫酸镁、葡庚糖酸钠、高锝酸钠、盐酸胍、氢氧化钾、氯化镁、硝酸钾或它们的组合。82.如权利要求78所述的方法，其中所述蛋白质稳定剂是海藻糖、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸、聚(乙烯基)聚合物、聚酯、聚醛、叔聚合物、聚氨基酸、羟乙基淀粉、N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮、山梨糖醇、蔗糖、甘露糖醇、环糊精、羟丙基β
‑
环糊精、磺基丁基醚β
‑
环糊精、喷替酸或它们的组合。83.如权利要求78所述的方法，其中所述乳化剂是聚山梨醇酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、乙醇胺、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、卡波姆1342、玉米油
‑
单
‑
二
‑
三甘油酯、聚氧乙烯化油酸甘油酯、泊洛沙姆或它们的组合。84.如权利要求78所述的方法，其中所述氨基酸是丙氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、异亮氨酸、谷氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、吡咯赖氨酸、丝氨酸、硒代半胱氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、天冬酰胺、精氨酸、组氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、脯氨酸、甲硫氨酸或它们的组合。
85.如权利要求78所述的方法，其中所述抗氧化剂是谷胱甘肽、抗坏血酸、半胱氨酸、N
‑
乙酰基
‑
L
‑
色氨酸酯、生育酚、组氨酸、甲硫氨酸或它们的组合。86.如权利要求78所述的方法，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、TRITON
TM N
‑
101、甘油、聚氧乙烯蓖麻油、多库酯、硬脂酸钠、癸基葡糖苷、壬二酚
‑
9、鲸蜡基三甲基溴化铵、双(2
‑
乙基己基)磺基琥珀酸钠、卵磷脂、脱水山梨糖醇酯、磷脂酰胆碱、聚甘油聚蓖麻油酸酯、硅氧烷、鲸蜡基聚乙二醇/聚丙二醇
‑
10/1聚二甲基硅氧烷甘油三酯、双
‑
聚乙二醇/聚丙二醇
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14/14聚二甲基硅氧烷、双
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(甘油基/月桂基)甘油基月桂基聚二甲基硅氧烷和辛酸/癸酸甘油三酯、鲸蜡基聚乙二醇/聚丙二醇
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10/1聚二甲基硅氧烷、磷脂或它们的组合。87.如权利要求78所述的方法，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯80。88.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒具有按重量计超过约60％的治疗性生物制剂。89.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒具有按重量计超过约70％的治疗性生物制剂。90.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒具有按重量计超过约80％的治疗性生物制剂。91.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒具有按重量计超过约90％的治疗性生物制剂。92.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒具有按重量计超过约95％的治疗性生物制剂。93.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒具有按重量计超过约98％的治疗性生物制剂。94.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒具有按重量计超过约99％的治疗性生物制剂。95.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒具有小于约10％的所述治疗性生物制剂的聚集。96.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒具有小于约5％的所述治疗性生物制剂的聚集。97.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒具有小于约3％的所述治疗性生物制剂的聚集。98.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒具有小于约1％的所述治疗性生物制剂的聚集。99.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒具有小于约0.5％的所述治疗性生物制剂的聚集。100.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒基本上没有所述治疗性生物制剂的任何聚集。101.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒具有小于约10％的所述治疗性生物制剂的片段化。102.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一
液体和所述有机第二液体后，所述颗粒具有小于约5％的所述治疗性生物制剂的片段化。103.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒具有小于约3％的所述治疗性生物制剂的片段化。104.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒具有小于约1％的所述治疗性生物制剂的片段化。105.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒具有小于约0.5％的所述治疗性生物制剂的片段化。106.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒基本上没有所述治疗性生物制剂的任何片段化。107.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒具有小于约50％的所述治疗性生物制剂的电荷变体的变化。108.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒具有小于约30％的所述治疗性生物制剂的电荷变体的变化。109.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒具有小于约25％的所述治疗性生物制剂的电荷变体的变化。110.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒具有小于约15％的所述治疗性生物制剂的电荷变体的变化。111.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒具有小于约10％的所述治疗性生物制剂的电荷变体的变化。112.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒具有小于约5％的所述治疗性生物制剂的电荷变体的变化。113.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒具有小于约3％的所述治疗性生物制剂的电荷变体的变化。114.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒具有小于约1％的所述治疗性生物制剂的电荷变体的变化。115.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒具有小于约0.5％的所述治疗性生物制剂的电荷变体的变化。116.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒基本上没有所述治疗性生物制剂的电荷变体的任何变化。
117.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒具有按质量计小于约10％的表面活性剂含量。118.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒具有按质量计小于约5％的表面活性剂含量。119.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒具有按质量计小于约3％的表面活性剂含量。120.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒具有按质量计小于约1％的表面活性剂含量。121.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒基本上没有任何表面活性剂含量。122.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒具有按质量计小于约10％的残留的水性第一液体。123.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒具有按质量计小于约5％的残留的水性第一液体。124.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒具有按质量计小于约3％的残留的水性第一液体。125.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒具有按质量计小于约1％的残留的水性第一液体。126.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒按质量计基本上不含任何残留的水性第一液体。127.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述颗粒具有按质量计小于约6％的水分。128.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述颗粒具有按质量计小于约5％的水分。129.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述颗粒具有按质量计小于约3％的水分。130.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述颗粒具有按质量计小于约1％的水分。131.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述颗粒具有按质量计小于约0.5％的水分。132.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述颗粒按质量计基本上不含任何水分。133.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒具有按质量计小于约10％的残留的有机第二液体。134.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒具有按质量计小于约5％的残留的有机第二液体。135.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒具有按质量计小于约3％的残留的有机第二液体。136.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一
液体和所述有机第二液体后，所述颗粒具有按质量计小于约1％的残留的有机第二液体。137.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒按质量计基本上不含任何残留的有机第二液体。138.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述颗粒稳定至少一个月。139.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述颗粒稳定至少两个月。140.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述颗粒稳定至少三个月。141.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述颗粒在40℃下稳定至少三个月。142.一种控制颗粒的形态的方法，所述方法包括：a)提供包含治疗性生物制剂的水性第一液体；b)通过连续过程使包含所述治疗性生物制剂的所述水性第一液体与有机第二液体接触，从而形成包含水性液体液滴的混合物，其中所述水性液体液滴包含所述治疗性生物制剂，其中所述混合物的佩克莱特数决定所述颗粒的形态；c)使所述混合物中的所述水性液体液滴脱水；以及d)从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体，从而形成包含所述治疗性生物制剂的颗粒，其中在从所述混合物中去除所述水性第一液体和所述有机第二液体后，所述颗粒包含小于约10％的内部空隙空间，并且所述颗粒的圆形度为约0.80至约1.00。143.如权利要求142所述的方法，其中所述治疗性生物制剂是抗体、抗体片段、牛血清白蛋白(BSA)或人血清白蛋白(HSA)。144.如权利要求142或143所述的方法，其中所述治疗性生物制剂是抗体。145.如权利要求143或144所述的方法，其中所述抗体是单克隆抗体。146.如权利要求143
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145中任一项所述的方法，其中所述抗体是IgG抗体。147.如权利要求146所述的方法，其中所述IgG抗体是人抗体。148.如权利要求142
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147中任一项所述的方法，其中所述颗粒中的所述治疗性生物制剂具有每单位约0.5至约1.0的活性。149.如权利要求142
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148中任一项所述的方法，其中所述水性第一液体是水、0.9％盐水、乳酸林格氏溶液、缓冲液、右旋糖5％或它们的组合。150.如权利要求149所述的方法，其中所述水性第一液体是水。151.如权利要求149所述的方法，其中所述缓冲液是乙酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液、琥珀酸盐缓冲液、HEPES缓冲液、tris缓冲液、碳酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、甘氨酸缓冲液、巴比妥缓冲液或二甲胂酸盐缓冲液。152.如权利要求142
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151中任一项所述的方法，其中所述水性第一液体还包含碳水化合物、pH调节剂、盐、螯合剂、矿物质、聚合物、蛋白质稳定剂、乳化剂、抗菌剂、氨基酸、抗氧化剂、蛋白质、有机溶剂、对羟基苯甲酸酯、杀细菌剂、杀真菌剂、维生素、防腐剂、营养培养基、寡肽、生物赋形剂、化学赋形剂、表面活性剂或它们的组合。153.如权利要求152所述的方法，其中所述碳水化合物是葡聚糖、海藻糖、蔗糖、琼脂糖、甘露糖醇、乳糖、山梨糖醇、麦芽糖或它们的组合。154.如权利要求152所述的方法，其中所述pH调节剂是乙酸盐、柠檬酸盐、谷氨酸盐、甘氨酸盐、组氨酸、乳酸盐、马来酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、碳酸氢盐、氢氧化铝、磷
酸、盐酸、DL
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乳酸/乙醇酸、磷酰乙醇胺、氨丁三醇、咪唑、甘氨酰甘氨酸、谷氨酸单钠、氢氧化钠、氢氧化钾或它们的组合。155.如权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：伊勒卓菲公司，
类型：发明
国别省市：