PANX1相关疾病的治疗制造技术

本发明专利技术人发现SEQUENCE ID NO:1的肽(WKDEAGKPLVK)靶向PANX1。本发明专利技术还涉及用所述肽或包含所述肽的组合物治疗与PANX1相关的疾病。病。病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PANX1相关疾病的治疗


[0001]本专利技术涉及在受试者中治疗或预防PANX1相关疾病。

技术介绍

[0002]泛连接蛋白1(Pannexin 1，PANX1)是由PANX1基因编码的蛋白质，是泛连接蛋白家族的一员。泛连接蛋白家族是一种跨膜(TM)通道蛋白家族，有三个成员，即PANX1、PANX2和PANX3。每个家族成员包含四个α
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螺旋TM结构域、两个细胞外环和一个细胞内环(图1)。蛋白质的N和C末端暴露于细胞的细胞质。该蛋白提供的膜通道孔，允许Ca2+、K
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、ATP和～1.2kDa分子进出细胞。PANX2和PANX3的表达主要局限于中枢神经系统(CNS)、成纤维细胞和成骨细胞。PANX1在大多数细胞类型中表达，包括肝脏、肾脏、肺胃肠道和胰腺。PANX1主要定位于细胞的质膜。
[0003]PANX1通道释放三磷酸腺苷(ATP)，在多种细胞和组织类型的许多正常病理过程中发挥作用。ATP是一种细胞外信号传导分子，提供能量驱动许多细胞过程。疾病状态(例如细胞损伤、高脂血症、缺氧、慢性炎症和/或感染)驱动细胞外(EC)ATP的产生。炎性信号EC ATP产生的增加导致PANX1通道开放的增加。这会刺激ATP细胞外排和Ca2+细胞内流(图2)。这种过多的PANX1信号传导刺激炎性小体组装，促进促炎细胞因子(例如白细胞介素(IL)
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1β和IL
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18)的释放。这反过来又导致半胱天冬酶激活。失调的促炎细胞因子也可以反过来激活因子，例如TFGβ、TNFα、PDGF。
[0004]PANX1影响多种疾病和病症，包括局部缺血、疼痛、纤维化、微生物感染、炎症和癌症，许多研究小组将PANX1作为疾病治疗的靶点进行了研究。研究表明，PANX1与癫痫、神经病理性疼痛、疼痛性肌肉骨骼疾病、缺血性损伤、心肌纤维化、HIV感染、人膀胱过度活动症和癌症有关(Di Wu,et al.,Acta Biochim Biophys Sin,2016)。PANX1水平升高或过度活跃也与疾病相关，包括黑色素瘤、缺血性中风、癫痫、结肠炎、偏头痛、头痛、骨关节炎癫痫等(Laird et al.,Nat Rev Drug Discov.,2018)。
[0005]Good等人(Circulation Research,2017)公开了基于PANX1抑制的顽固性高血压治疗模式。该小组研究了PANX1作为高血压药物螺内酯的体内靶点。其他小组已表明高转移癌细胞中PANX1的突变形式。在一项研究中，突变的PANX1通过促进乳腺癌细胞存活而增强ATP释放和提高转移效率(Furlow PW,Nat Cell Biol,2015)。在该研究中，PANX1抑制剂显示可减少转移。
[0006]已经研究了PANX1靶向治疗作为减轻关节疼痛的方法(Mousseu et al.,Neurophysiology Science Advances 8Aug 2018)。丙磺舒是一种治疗痛风的药物，已显示可减弱PANX1通道诱导的ATP(Silverman W.,Am J Physiol Cell Physiol,2008)。生胃酮(CBX)，一种PANX1通道抑制剂，是一种治疗胃溃疡的药物(Benefenati V,Channels.,2009)，并已进入亨廷顿舞蹈病试验。
[0007]PANX1通道已被研究作为阿片类药物戒断的治疗靶点。该小组发现，阻断PANX1可减轻戒断的严重程度，而不影响阿片类药物的镇痛作用(Burma et al.,Nature Medicine,
2017)。Makarenkova HP等人认为，减少泛连接蛋白可能是神经损伤后减轻疼痛和促进再生的有效策略，并暗示PANX1信号传导通路参与炎症遏制。
[0008]Feig等人(PLoS ONE 12,2017)报告称，抗病毒药物替诺福韦(PANX1介导ATP释放的抑制剂)可通过下调肝脏和皮肤中的腺苷水平来预防肝脏和皮肤纤维化。Crespo Yanguas等人(Arch Toxicol,2018)研究了PANX1在肝纤维化中的作用，并报告化学诱导的肝纤维化增加了PANX1的表达，并且PANX1消融可减弱CCL4诱导的肝纤维化。
[0009]Oritiz等人(Perspective 2020)报告了基于泛连接蛋白1的通道作为多发性硬化进展的调节剂的作用。
[0010]EP3329930和WO2018/104346公开了包含氨基酸序列WKDEAGKPLVK的肽及其在治疗代谢紊乱(例如糖尿病和以肌肉消耗或蛋白质合成减少为特征的疾病)中的用途。公开了囊性纤维化，但这不是PANX1相关的纤维化。
[0011]EP3329905公开了包含氨基酸序列WKDEAGKPLVK的肽用于抗衰老方法。还公开了包含该肽的局部组合物。
[0012]本专利技术提供了用于治疗或预防PANX1相关疾病的令人惊奇地靶向PANX1的药剂。

技术实现思路

[0013]本专利技术人惊奇地发现，SEQUENCE ID NO.1(WKDEAGKPLVK)的肽靶向PANX1。本专利技术的肽提供了调节PANX1或PANX1信号传导的方式，并可用于治疗或预防与PANX1相关的疾病或病症。在一个实施方案中，本专利技术的肽通过阻断或抑制PANX1或PANX1信号传导而引发其作用。
[0014]因此，在第一方面，本专利技术提供了包含SEQUENCE ID NO.1或SEQUENCE ID NO.1的功能性(或治疗有效)变体的肽(以下称为“肽活性剂”或“本专利技术的肽”)，用于治疗或预防受试者中与PANX1相关的疾病或病症的方法。
[0015]在另一个方面，本专利技术提供了包含含有SEQUENCE ID NO.1或SEQUENCE ID NO.1的治疗有效变体的肽的组合物，用于治疗或预防受试者中与PANX1相关的疾病或病症的方法。
[0016]合适地，所述组合物包含多种肽。
[0017]在另一方面，本专利技术涉及在受试者中治疗或预防与PANX1相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的包含SEQUENCE ID NO:1或SEQUENCE ID NO:1的功能性(或治疗有效)变体的肽(以下称为“肽活性剂”)的步骤。
[0018]功能性(或治疗有效)变体可以是SEQUENCE ID NO.1的功能性或治疗片段。
[0019]优选地，该疾病或病症选自包含纤维化、黑素瘤、肝癌、肝病、局部缺血、高血压、眼科疾病或病症、微生物感染、肌肉骨骼病症、亨廷顿舞蹈病、脓毒症和多发性硬化的组。
[0020]优选地，该疾病或病症可以选自包含炎性疾病或病症、纤维化疾病、癌症、局部缺血和心血管疾病的组。
[0021]优选地，该疾病或病症可以选自包含纤维化、黑素瘤、肝癌、局部缺血、高血压和多发性硬化的组。
[0022]该疾病可包括但不限于炎性肠病，例如克罗恩病、慢性胃肠(GI)炎症、脓毒症、肝纤维化、皮肤纤维本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种肽，其具有至多50个氨基酸且包含SEQUENCE ID NO:1或SEQUENCE ID NO:1的治疗有效变体，用于治疗或预防受试者中与PANX1相关的疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症选自包含纤维化、黑素瘤、肝癌、肝病、膀胱癌、局部缺血、高血压、眼科疾病或病症、微生物感染、肌肉骨骼病症、亨廷顿舞蹈病、脓毒症和多发性硬化的组。2.根据权利要求1所用的肽，其中与PANX1相关的所述疾病或病症是纤维化，其中纤维化选自包含肝纤维化、皮肤纤维化、肾间质纤维化、肺纤维化、心肌细胞纤维化、心肌纤维化、骨髓纤维化、肾纤维化、组织纤维化和皮肤纤维化的组。3.根据权利要求1所用的肽，其中与PANX1相关的所述疾病或病症是局部缺血，其中所述局部缺血选自包含脑缺血、缺血性中风、心脏缺血、肠缺血、肢体缺血和由创伤或闭塞引起的局部缺血的组。4.根据权利要求1所用的肽，其中与PANX1相关的所述疾病或病症是肝癌、膀胱癌或黑素瘤。5.根据权利要求1所用的肽，其中与PANX1相关的所述疾病或病症是眼科疾病或病症。6.根据权利要求1所用的肽，其中与PANX1相关的所述疾病或病症是微生物感染。7.根据权利要求1所用的肽，其中与PANX1相关的所述疾病或病症是肌肉骨骼病症。8.根据权利要求7所用的肽，其中所述肌肉骨骼病症是腱炎或腕管综合征。9.根据权利要求1所用的肽，其中与PANX1相关的所述疾病或病症是亨廷顿舞蹈病。10.根据权利要求1所用的肽，其中与PANX1相关的所述疾病或病症是脓毒症。11.根据权利要求1所用的肽，其中与PANX1相关的所述疾病或病症是多发性硬化。12.根据权利要求1所用的肽，其中与PANX1相关的所述疾病或病症是肝病，其中所述肝病是与肝细胞损伤、胆汁淤积性损伤或浸润性损伤相关的肝病。13.根据权利要求12所用的肽，其中所述肝病选自包含病毒性肝炎、急性酒精性肝炎、丙型肝炎、酒精性脂肪性肝病以及与肝炎相关的肝病的组。14.根据前述权利要求中任一项所用的肽，其中所述肽由SEQUENCE ID NO.1组成。15.根据权利要求1至14中任一项所用的肽，其中所述治疗有效变体与SEQUENCE ID NO:1相比包含1至8个修饰，其中所述修饰或每个修饰选自氨基酸的插入、添加、缺失和取代。16.根据权利要求1至14中任一项所用的肽，其中所述治疗有效变体与SEQUENCE ID NO:1相比包含1至5个修饰，其中所述修饰或每个修饰选自氨基酸的插入、添加、缺失和取代。17...

【专利技术属性】
技术研发人员：权利要求书二页说明书二四页序列表二四页附图一一页，
申请(专利权)人：努里塔斯有限公司，
类型：发明
国别省市：