高度有效的止血粘附性聚合物支架制造技术

本发明专利技术涉及可用于促进和维持止血的生物相容性聚合物凝胶组合物。所述生物相容性聚合物凝胶组合物由以下组分组成：（a）一种或一种以上的聚阴离子聚合物，（b）一种或一种以上的聚阳离子聚合物，以及（c）溶剂。优选的组合物包括藻酸钠、壳聚糖和水，以产生粘附性的止血装置，其可用于促进和维持快速止血。其可用于促进和维持快速止血。其可用于促进和维持快速止血。

【技术实现步骤摘要】
高度有效的止血粘附性聚合物支架
[0001]本申请为2017年12月21日进入中国国家阶段、申请号为201580081077.9、申请日为2015年06月22日、专利技术名称为“高度有效的止血粘附性聚合物支架”的专利技术专利申请的分案申请。

技术介绍

[0002]止血（hemostasis）是一个复杂的多阶段机制，其涉及许多细胞类型和支架（scaffold）形成部分的协调努力，以开始在伤口部位产生初始的血小板栓，然后发展出能够阻止血流的完全成熟的凝块（clot）。止血通常分为三个阶段：初级止血、凝血级联、以及纤维蛋白溶解。最初，在血小板粘附至某表面周围的胶原纤维之后，作为对暴露的内皮细胞的反应而在受损的所述表面形成血小板栓。暴露于胶原会“激活”血小板，促使它们释放允许凝血级联进展的凝血因子。该过程终止于由凝血酶裂解纤维蛋白原，以形成被称为纤维蛋白的凝块的基础材料。
[0003]给定的止血装置的物理屏障部件的粘附特性，给出了在治疗出血伤口表面中的显著挑战。如果持续的血流特别强，则止血可能被破坏，因为过早的血小板栓塞和纤维蛋白凝块可能会在这个过程中破裂。如果止血装置缺乏足够的粘附力，并且部分形成的栓塞或凝块过早地从伤口部位脱离，则这种困难会加剧。各种止血装置通过利用干燥装置以使伤口部位脱水来尝试增加粘附强度。这样的装置阻碍上皮形成，并且进而基本上延缓伤口愈合。
[0004]开发在止血期间和之后不限制伤口水合的粘附性止血装置将是有利的。
[0005]专利技术概述本专利技术是可用于促进和维持止血的一类生物相容性聚合物组合物。
[0006]在本专利技术的一个实施方式中，所述生物相容性聚合物组合物包括：（a）一种或一种以上的聚阴离子聚合物，（b）一种或一种以上的聚阳离子聚合物，以及（c）溶剂。在本专利技术的一个实施方式中，一种聚阴离子聚合物包括藻酸钠（sodium alginate）；在本专利技术的一个实施方式中，一种聚阳离子聚合物包括壳聚糖（chitosan）；在本专利技术的一个实施方式中，溶剂包括水。在本专利技术的优选的实施方式中，所述生物相容性聚合物组合物包括藻酸钠、壳聚糖和水。
[0007]与生物相容性聚合物组合物的每个组分相关的各种性质都可能影响最终产品的性质。与特定的聚阴离子聚合物的选择相关的性质包括链长、分子量、在溶液中的粘度（viscosity）、颗粒大小和形态。与特定的聚阳离子聚合物的选择相关的性质包括链长、分子量、脱乙酰（deacetylation）度、在溶液中的粘度、颗粒大小和形态。与溶液相关的性质包括pH和极性。最终的生物相容性聚合物组合物性质包括粘度、止血效率、断裂强度和pH。
[0008]影响最终产品的性质的因素包括每个组分的量以及制备方法。
附图说明
[0009]图1示意性地示出了藻酸钠的傅立叶变换红外光谱。
[0010]图2示意性地示出了壳聚糖的傅立叶变换红外光谱。
[0011]图3示意性地示出了本专利技术的生物相容性聚合物组合物的傅立叶变换红外光谱。
[0012]专利技术的详细说明本文公开的专利技术是可用于促进和维持止血的一类生物相容性聚合物凝胶组合物。所述生物相容性聚合物凝胶组合物大体包括：（a）聚阴离子聚合物，（b）聚阳离子聚合物，以及（c）溶剂。
[0013]聚阴离子聚合物优选地，所述聚合物凝胶组合物包括按重量计算约0.10%至约5.00%的聚阴离子聚合物（或一种以上的聚阴离子聚合物）。优选地，所述聚合物凝胶组合物包括按重量计算约1.00%至约4.00%的聚阴离子聚合物；优选地，所述聚合物凝胶组合物包括按重量计算约2.00%至约3.00%的聚阴离子聚合物。所述聚合物凝胶组合物可以包括按重量计算约0.10%、约0.15%、约0.20%、约0.25%、约0.30%、约0.35%、约0.40%、约0.45%、约0.50%、约0.55%、约0.60%、约0.65%、约0.70%、约0.75%、约0.80%、约0.85%、约0.90%、约0.95%、约1.00%、约1.05%、约1.10%、约1.15%、约1.20%、约1.25%、约1.30%、约1.35%、约1.40%、约1.45%、约1.50%、约1.55%、约1.60%、约1.65%、约1.70%、约1.75%、约1.80%、约1.85%、约1.90%、约1.95%、约2.00%、约2.05%、约2.10%、约2.15%、约2.20%、约2.25%、约2.30%、约2.35%、约2.40%、约2.45%、约2.50%、约2.55%、约2.60%、约2.65%、约2.70%、约2.75%、约2.80%、约2.85%、约2.90%、约2.95%、约3.00%、约3.05%、约3.10%、约3.15%、约3.20%、约3.25%、约3.30%、约3.35%、约3.40%、约3.45%、约3.50%、约3.55%、约3.60%、约3.65%、约3.70%、约3.75%、约3.80%、约3.85%、约3.90%、约3.95%、约4.00%、约4.05%、约4.10%、约4.15%、约4.20%、约4.25%、约4.30%、约4.35%、约4.40%、约4.45%、约4.50%、约4.55%、约4.60%、约4.65%、约4.70%、约4.75%、约4.80%、约4.85%、约4.90%、约4.95%、或约5.00%的聚阴离子聚合物。
[0014]在本专利技术的一个实施方式中，所述聚阴离子聚合物可以是聚苯乙烯磺酸盐（例如聚苯乙烯磺酸钠）、聚丙烯酸盐（例如聚丙烯酸钠）、聚甲基丙烯酸盐（例如聚甲基丙烯酸钠）、聚乙烯硫酸盐（例如聚乙烯硫酸钠）、多磷酸盐（例如多磷酸钠）、Iota 角叉菜胶（carrageenan）、Kappa角叉菜胶、结冷胶（gellan gum）、羧甲基纤维素、羧甲基琼脂糖、羧甲基葡聚糖（dextran）、羧甲基几丁质、羧甲基壳聚糖、用羧甲基基团修饰的聚合物、藻酸盐（例如藻酸钠）、含有多个羧酸盐基团的聚合物、黄原胶（xanthan gum）、及其组合。优选地，所述聚阴离子聚合物是藻酸盐，更优选地是藻酸钠。在一个实施方式中，所述聚合物组合物包括按重量计算约2.25%的藻酸盐；在一个实施方式中，所述聚合物组合物包括按重量计算约2.50%的藻酸盐。
[0015]在本专利技术的一个实施方式中，所述聚阴离子聚合物的链长在约1,000 nm和约3,000 nm之间。特定的聚阴离子聚合物链长的增加有助于增加组合物——当应用于伤口时——粘附至组织的能力。短链聚阴离子聚合物可以产生粘附至伤口具有困难或不良的生物相容性聚合物凝胶组合物。所述聚阴离子聚合物的链长可以是约1,000、约1,100、约1,200、约1,300、约1,400、约1,500、约1,600、约1,700、约1,800、约1,900、约2,000、约2,100、约2,200、约2,300、约2,400、约2,500、约2,600、约2,700、约2,800、约2,900、或约3,000 nm。
[0016]在一个实施方式中，所述聚阴离子聚合物包括平均颗粒大小在10目和300目本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种聚合物组合物，其包括：a. 按重量计算约0.1%至约5%的一种或一种以上的聚阴离子聚合物；b. 按重量计算约5%至约40%的一种或一种以上的聚阳离子聚合物；以及c. 按重量计算约50%至约99.9%的溶剂。2.根据权利要求1所述的聚合物组合物，其中所述一种或一种以上的聚阴离子聚合物包括藻酸钠，其中所述一种或一种以上的聚阳离子聚合物包括壳聚糖，其中所述溶剂是水。3.根据权利要求2所述的聚合物组合物，其中所述藻酸钠的链长在约1,000 nm和约3,000 nm之间。4.根据权利要求2所述的聚合物组合物，其中所述藻酸钠的平均分子量为约100 kDa至约1,000 kDa。5.根据权利要求2所述的聚合物组合物，其中所述藻酸钠的平均分子量为约500 kDa至约900 kDa。6.根据权利要求2所述的聚合物组合物，其中所述藻酸钠的平均分子量为约800 kDa。7.根据权利要求2所述的聚合物组合物，其中所述壳聚糖的链长在约2,000 nm和约4,000 nm之间。8.根据权利要求2所述的聚合物组合物，其中所述壳聚糖的链长在约2,800 nm和约2,900 nm之间。9.根据权利要求2所述的聚合物组合物，其中所述壳聚糖的链长为约2,850 nm。10.根据权利要求2所述的聚合物组合物，其中所述壳聚糖的平均分子量为约1 kDa至约2,000 kDa。11.根据权利要求2所述的聚合物组合物，其中所述壳聚糖的平均分子量为约1 kDa至约1,000 kDa。12.根据权利要求2所述的聚合物组合物，其中所述壳聚糖的平均分子量为约1,000 kDa。13.根据权利要求2所述的聚合物组合物，其中所述壳聚糖的平均脱乙酰度为约75.0%至约99.5%。14.根据权利要求2所述的聚合物组合物，其中所述壳聚糖来源于有机来源。15.根据权利要求2所述的聚合物组合物，其中所述壳聚糖来源于海洋无脊椎动物和真菌中的至少一种。16.根据权利要求2所述的聚合物组合物，其中所述藻酸钠来源于有机来源。17.根据权利要求2所述的聚合物组合物，其中所述藻酸钠来源于海洋藻类。18.根据权利要求2所述的聚合物组合物，其中一旦引入至血液，则所述组合物在小于约30秒内在体外表现出止血功效。19.根据权利要求2所述的聚合物组合物，其中体外止血效率包括在给定的时间间隔内凝块强度单位的增加。20.根据权利要求19所述的聚合物组合物，其中所述止血效率是通过凝血分析仪测量的。21.根据权利要求19所述的聚合物组合物，其中凝块强度单位对应于凝块对垂直探针针对凝块纤维的振动的阻力。
22.根据权利要求2所述的聚合物组合物，其最大凝块强度为约90至约200个凝块强度单位。23.根据权利要求2所述的聚合物组合物，其中所述组合物承受高达约0.5牛顿/平方毫米的垂直应变而不断裂。24.根据权利要求1所述的聚合物组合物，其中聚阳离子聚合物中的一种或多种作为固相颗粒被分散在聚阴离子聚合物中的一种或多种的溶液中。25.根据权利要求2所述的聚合物组合物，其中在约25
°
C的粘度为约145,000 cP至约250,000 cP。26.根据权利要求2所述的聚合物组合物，其中在约25
°
C的粘度为约169,500 cP。27.根据权利要求2所述的聚合物组合物，其pH为约7.0。28.根据权利要求2所述的聚合物组合物，其具有如图3所示的傅立叶变换红外光谱。29.根据权利要求2所述的聚合物组合物，其傅立叶变换红外光谱包括在以下各处的吸收峰：约3,600 cm
‑1至约3,000 cm
‑1、约2,900 cm
‑1、约1,640 cm
‑1、以及约1,590 cm
‑1。30.根据权利要求2所述的聚合物组合物，其中所述壳聚糖的平均脱乙酰度为约75.0%至约85.0%。31.根据权利要求2所述的聚合物组合物，其中所述壳聚糖的平均脱乙酰度为约78.0%至约83.0%。32.根据权利要求2所述的聚合物组合物，其中所述壳聚糖的平均脱乙酰度为约80.0%至约81.0%。33.根据权利要求2所述的聚合物组合物，其中所述壳聚糖的平均脱乙酰度为约80.5%。34.根据权利要求2所述的聚合物组合物，其在约25
°
C的密度在约1.10 g/mL和约1.30 g/mL之间。35.根据权利要求2所述的聚合物组合物，其在约25
°
C的密度为约1.21 g/mL。36.根据权利要求2所述的聚合物组合物，其中约13 mg或更多的所述组合物在体外凝结约0.34 mL的血液。37.根据权利要求2所述的聚合物组合物，其弹性模量在约6 kPa和约23 kPa之间。38.根据权利要求37所述的聚合物组合物，其中所述弹性模量为约16 kPa。39.根据权利要求2所述的聚合物组合物，其包括：a. 按重量计算约2.5%的藻酸钠；b. 按重量计算约8%的壳聚糖；以及c. 按重量计算约89.5%的水。40.一种制备聚合物组合物的方法，所述方法包括：a. 将藻酸钠和水以第一速度混合，以制备具有第一粘度的第一混合物；以及然后b.向所述第一混合物加入壳聚糖，并且以第二速度混合，以制备具有第二粘度的第二混合物。41.根据权利要求40所述的方法，其中所述第一粘度在约25
°
C为约500 cP至约2,000 cP。42.根据权利要求40所述的方法，其中所述藻酸钠包括平均颗粒大小在10目和300目之间的颗粒。
43.根据权利要求40所述的方法，其中所述壳聚糖的粘度在约25
°
C在1% w/v 5%乙酸溶液中为约100 cP至约1,000 cP。44.根据权利要求40所述的方法，其中所述第二粘度在约25
°
C为约169,500 cP。45.根据权利要求40所述的方法，其中所述壳聚糖包括平均颗粒大小为50目至500目的颗粒。46.根据权利要求40所述的方法，其中所述将藻酸钠和水以第一速度混合进行约六小时。47.根据权利要求40所述的方法，其中所述以第二速度混合进行约一小时。48.根据权利要求40所述的方法，其中所述第二速度大于所述第一速度。49.根据权利要求40所述的方法，其中所述藻酸钠具有以下中的至少一种的形态：纤维状、晶体状、无定形、球形、以及立方形。50.根据权利要求40所述的方法，其中所述壳聚糖具有以下中的至少一种的形态：纤维状、晶体状、无定形、球形、以及立方形。51.根据权利要求40所述的方法，其中所述壳聚糖具有球形形态。52.一种由权利要求40所述的方法制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：约瑟夫，
申请(专利权)人：克里斯伦公司，
类型：发明
国别省市：