癌基因VGLL1及其编码蛋白的应用制造技术

本发明专利技术公开了癌基因VGLL1及其编码蛋白的应用，具体来说，公开了VGLL1基因和/或其编码蛋白在制备治疗癌症的药物中的应用，VGLL1基因和/或其编码蛋白在制备用于癌症诊断和/或预后判断的试剂或试剂盒中的应用。本发明专利技术发现癌基因VGLL1在肿瘤的发生、发展过程中具有重要作用，VGLL1的高表达可诱导卵巢癌的侵袭，转移等恶性进展。研究结果还发现诱导条件性下调VGLL1可以有效缓解卵巢癌细胞的生长，抑制其侵袭，转移的能力。本发明专利技术为解决卵巢癌转移等临床问题提供了新的诊疗思路和药物筛选平台。临床问题提供了新的诊疗思路和药物筛选平台。

【技术实现步骤摘要】
癌基因VGLL1及其编码蛋白的应用


[0001]本专利技术属于生物
，涉及一种新的癌基因及其编码蛋白的应用，特别涉及癌基因VGLL1及其编码蛋白的应用。

技术介绍

[0002]目前，卵巢癌的发病率在全球范围内居于女性恶性肿瘤的首位，且卵巢癌的发病正在呈现出年轻化的趋势，成为威胁女性健康的一个重要因素。卵巢癌的治疗方式在不同地区和医院间有所差别，大致包括手术、放疗、系统治疗等方式。70％的卵巢癌患者在初次诊断时候已经发生转移，细胞减灭术联合辅助性化疗已发生了转移，细胞减灭术联合辅助性化疗的治疗方案也很难达到治愈效果，超过70％患者会复发。然而，卵巢癌发生转移的具体机制并不清楚，其中腹膜是最常见的卵巢癌转移部位，有腹膜转移的患者5年生存率不足30％。其中网膜作为腹膜重要组成部分最容易受累，且网膜转移伴腹水形成更加速了肿瘤的进展。可见，明确卵巢癌发生网膜转移的具体机制，并找到抑制卵巢癌转移的靶点，对于改善卵巢癌治疗至关重要。
[0003]高迁移率族蛋白(highmobility group protein，HMG)通常分为三大超家族 HMG1/HMG2家族、HMG14/HMG17家族及HMGA1家族。HMGA1的蛋白具有结构转录因子的功能，参与多种途径的靶基因启动因子结构激活并和不同的细胞进程都有关，包括诱导基因的表达的调控；HMGA1蛋白在相关位点上代替H1组蛋白，从而改变染色质的结构；诱导致瘤性转变；促进肿瘤细胞增殖和迁移。近期的研究表明，HMGA1参与了许多与肿瘤相关的基因的转录调控，可与核骨架结合序列(MARs/SARs)结合，这些序列能将染色质锚定在细胞核中央位置，还能将在RNA转录和翻译过程中都起作用的独立DNA区域组织成拓扑结构，进而改变染色质的结构，进一步活化染色质的转录。HMGA1可能通过对上述与肿瘤有关的基因的转录调控而导致肿瘤的恶性进展。
[0004]TEAD转录因子又称转录增强因子，是Hippo
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YAP信号传递的关键部分，调节与细胞增殖、分化等相关进程。在哺乳动物中，TEAD具有高度保守的结构域，其四个组成成员TEAD1
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4都包含一个与DNA结合的TEA结构域(DBD)，以及一个与转录共激活因子(YAP/TAZ)相互作用的反式激活结构域(YBD)和凋亡相关的多种基因的表达。在TEAD家族中，尤其是TEAD1和TEAD4与多种癌症的发展显著相关，其功能在整个家族中占主导地位。例如有研究证明TEAD1可以调节在多种肿瘤中过度表达的癌症生物标志物间皮素，TEAD1与YAP的协同作用能诱导细胞生长还能上调致癌基因，导致皮肤黑色素瘤和胚胎横纹肌肉瘤的恶化。TEAD4也是近几年来被多次报道的一个重要的转录因子，在胃癌、结直肠癌等多种癌症中促进癌症细胞增殖和转移。且TEAD4也被证明可以不依赖于YAP/TAZ而独立发挥转录调控功能。TEAD亚细胞定位的变化是TEAD 独立于Hippo信号通路调节其转录活性的一种重要机制。有趣的是，无论是依赖还是独立于YAP/TAZ，TEADs表达和活性的增加都与几种实体肿瘤(如乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌)的进展有关，因此TEADs也成为肿瘤进展和治疗靶标的重要介质。
[0005]VGLL1(Vestigial
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like 1)是果蝇转录共激活因子Vestigial(Vg)，其家族主要由VGLL1
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4组成，其含有TOUDU结构域，介导与TEA结构域转录因子 (TEADs)的相互作用。研究发现VGLL1在胃癌、乳腺癌、卵巢癌均高表达，有促进肿瘤恶性进展的作用。我们研究结果表明，VGLL1可以作为转录共激活因子结合TEAD4，转录活化HMGA1，进而激活Wnt/β
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catenin信号通路，诱导卵巢癌细胞增殖，侵袭转移等恶性进展。因此，探索其分子机制将为解决卵巢癌侵袭转移等问题提供更多切实的理论依据，构造检测VGLL1表达试剂盒和设计靶向VGLL1的药物对于卵巢癌的诊治显得尤为重要。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种新的癌基因VGLL1(Vestigial Like FamilyMember 1)及其编码蛋白的应用。
[0007]本专利技术研究了VGLL1在肿瘤组织特别是卵巢癌中的表达特点及其调控机制、研究VGLL1的新功能并提供VGLL1的新应用。
[0008]为实现上述目的，所采取的技术方案：
[0009]本专利技术提供了VGLL1基因和/或其编码蛋白在制备治疗癌症的药物中的应用。
[0010]本专利技术提供了降低VGLL1基因表达的试剂和/或减少VGLL1蛋白的试剂在制备治疗癌症的药物中的应用。
[0011]优选地，所述降低VGLL1基因表达的试剂包括降低VGLL1基因表达的 shRNA；更优选地，所述shRNA的序列如SEQ ID NO：4和/或SEQ ID NO：5 所示。
[0012]优选地，所述治疗癌症包括抑制肿瘤细胞的生长、抑制肿瘤细胞的转移、抑制肿瘤细胞的成瘤性和/或诱导肿瘤细胞凋亡。
[0013]本专利技术提供了VGLL1基因和/或其编码蛋白在制备用于癌症诊断和/或预后判断的试剂或试剂盒中的应用。
[0014]本专利技术提供了检测VGLL1的试剂在制备用于癌症诊断和/或预后判断的试剂或试剂盒中的应用。
[0015]优选地，所述检测VGLL1的试剂包括序列如SEQ ID NO：1和SEQ ID NO： 2的引物对和/或VGLL1抗体。
[0016]优选地，所述癌症为卵巢癌。
[0017]本专利技术提供了一种治疗癌症的药物，包括降低VGLL1基因表达的shRNA，所述shRNA的序列如SEQ ID NO：4和/或SEQ ID NO：5所示。优选地，所述癌症为卵巢癌。
[0018]本专利技术提供了一种用于癌症诊断和/或预后判断的试剂或试剂盒，所述试剂或试剂盒包括检测VGLL1的引物对和/或VGLL1抗体，所述引物对的序列如 SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2。优选地，所述癌症为卵巢癌。
[0019]有益效果：
[0020]本专利技术在卵巢癌肿瘤细胞中发现了一种新的癌基因VGLL1，通过在大量临床样品中检测发现，VGLL1在卵巢癌患者中呈现较高的表达水平，且与病人的不良预后以及内分泌治疗耐受现象的产生密切相关。体内、外功能性研究分析表明，VGLL1能够有效促进卵巢癌细胞的增殖并促进其凋亡。通过抑制卵巢癌细胞的VGLL1表达水平，抑制卵巢癌细胞侵袭转移能力。综合以上，本研究发现VGLL1在卵巢癌的恶性发展过程中具有重要作用，VGLL1可促
进肿瘤细胞的恶性增殖、转移，本专利技术为卵巢癌的治疗提供了新的诊疗策略和药物筛选平台。
附图说明
[0021]图1显示公共数据库TCGA、及本中心10例新鲜临床样本(5例卵巢癌原发病灶VS 5例腹膜转移癌组织)中VGLL1的表达情况；图中abundance ofprimary:原发灶的表达丰度abun本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.VGLL1基因和/或其编码蛋白在制备治疗癌症的药物中的应用。2.降低VGLL1基因表达的试剂和/或减少VGLL1蛋白的试剂在制备治疗癌症的药物中的应用。3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述降低VGLL1基因表达的试剂包括降低VGLL1基因表达的shRNA；优选地，所述shRNA的序列如SEQ ID NO：4和/或SEQ ID NO：5所示。4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述治疗癌症包括抑制肿瘤细胞的生长、抑制肿瘤细胞的转移、抑制肿瘤细胞的成瘤性和/或诱导肿瘤细胞凋亡。5.VGLL1基因和/或其编码蛋白在制备用于癌症诊断和/或预后判断的试剂或试剂盒中的应用。6.检测VGLL1的试剂在制备用于癌症诊断和/...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏建川，李涵，蔡黎明，
申请(专利权)人：中山大学肿瘤防治中心中山大学附属肿瘤医院，中山大学肿瘤研究所，
类型：发明
国别省市：