一种用于靶向PSMA的EuK二聚体化合物、衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及药物化学、放射性药物化学和临床核医学技术领域，尤其涉及一种用于靶向PSMA的EuK二聚体化合物、衍生物及其应用。本发明专利技术提供一种EuK二聚体化合物或其药用可接受的衍生物，所述EuK二聚体化合物的结构如式(I)所示：其中，R为

【技术实现步骤摘要】
一种用于靶向PSMA的EuK二聚体化合物、衍生物及其应用


[0001]本专利技术涉及药物化学、放射性药物化学和临床核医学
，尤其涉及一种用于靶向PSMA的EuK二聚体化合物、衍生物及其应用。

技术介绍

[0002]在全球范围内，前列腺癌是一种严重威胁男性健康的恶性肿瘤，其发病率仅次于肺癌，并且发病率呈现为快速上升的状态，它已经成为男性肿瘤类疾病的主要死亡原因之一。如何尽早对前列腺患者进行精准分期，并辅以有效的治疗手段以降低死亡率，是本领域研究重点。
[0003]前列腺特异性膜抗原(Prostate
‑
Specific Membrane Antigen,PSMA)是一种II型跨膜蛋白，在前列腺癌细胞的细胞膜上表达高度上调，上调程度可以达到正常组织中的100～1000倍，且其上调程度与肿瘤的恶性程度、前列腺癌的Gleason评分成正相关。在近些年的研究中，PSMA作为前列腺癌诊疗的靶点，已广泛应用于前列腺癌的临床诊疗实践中，有多个以PSMA为靶点的检查、治疗探针及治疗药物被报道，包括正电子发射计算机断层扫描技术(Positron Emission Tomography,PET)和单光子发射计算机断层扫描技术(Single Photon Emission Computed Tomography,SPECT)的显像剂以及放射性治疗核素标记的药物已经大量应用于临床，如
68
Ga
‑
PSMA
‑
11、
18
F
‑/>DCFPyL、
18
F
‑
PSMA
‑
1007、
177
Lu
‑
PSMA
‑
617、
123
I
‑
MIP
‑
1072、
131
I
‑
MIP
‑
1095和
211
At标记的EuK衍生物等。
[0004]组织的病理分型对于疾病的诊断、治疗及预后评估具有重大意义，因而穿刺活检依然是前列腺癌诊断的“金标准”。但在穿刺过程中，为了拿到可用的组织用于病例分析，减少假阳性等，在穿刺手术过程中需要进行多次穿刺，对临床医生的经验要求较高，操作繁琐，且对于远处转移病灶很难通过现有手段通过穿刺活检得到可用于病例分析的样本。并且，病理分析需要数小时甚至几天的时间，时间较长，不能用于外科手术中。
[0005][
18
F]PSMA
‑
1007在之前的研究中被用于指导前列腺癌的穿刺手术，因其脂溶性较高主要通过肝脏排泄，这有效的排除了尿液对膀胱的干扰，可以更准确地识别前列腺癌的原发灶。但是由于
18
F短半衰期的限制(109.8min)，留给手术医生的可用于进行穿刺手术的时间窗较短，同时正电子核素能量较高，还需要考虑对医务人员的辐射损伤，不利于在临床中进行推广，因此，这种
18
F核素引导患者穿刺的方法并不实用。
[0006]此外，核素及其标记的放射性治疗前列腺癌及相关疾病的药物是目前研究的热点，如
223
Ra，特别是金属核素
225
Ac标记PSMA，但
225
Ac使用高能加速器生产、靶材料来源受限，产量有限、价格贵。

技术实现思路

[0007]为了解决上述问题，本专利技术提供一种具有高活性、高肿瘤靶/非靶比值的用于靶向PSMA的EuK二聚体化合物、衍生物及其应用，以实现更好地诊断、检测以及治疗前列腺癌及相关疾病的效果。
[0008]本专利技术首先提供一种EuK二聚体化合物或其药用可接受的衍生物，所述EuK二聚体化合物的结构如式(I)所示：
[0009][0010]其中，R为
123
I、
124
I、
125
I、
127
I、
131
I或
211
At。
[0011]本专利技术发现所述化合物标记上述放射性同位素后半衰期均相对较长，可作为PSMA靶向药物，对前列腺肿瘤进行PET、SPECT成像或核素治疗，同时可进一步用于首次或重复穿刺快速病理检测，为后续治疗提供良好的指导。在核素治疗方面，
211
At可用中能加速器生产，产量高且价格便宜。
[0012]当用于显像时，选择R为
123
I、
124
I、
125
I或
131
I的EuK二聚体化合物或其药用可接受的衍生物。
[0013]当用于制备治疗试剂时，选择R为
131
I或
211
At的EuK二聚体化合物或其药用可接受的衍生物。
[0014]本专利技术进一步提供所述EuK二聚体化合物或其药用可接受的衍生物的制备方法：
[0015]当所述EuK二聚体化合物或其药用可接受的衍生物中的R为
123
I、
124
I、
125
I、
131
I或
211
At时，其反应途径如下：
[0016][0017]各步骤的反应试剂和条件如下：
[0018](a)1,4
‑
二氧六环，双三苯基磷二氯化钯，六正丁基二锡，回流；
[0019](b)LiOH，MeOH/H2O,r.t.；
[0020](c)2,3,5,6
‑
四氟苯酚,DCC(N,N'
‑
二环己基碳二亚胺),r.t.；
[0021](d)H
‑
Lys
‑
OtBu
‑
ureido
‑
Glu(OtBu)2,CH2Cl2,Et3N,r.t.；
[0022](e)HCl(1M),H2O2(3％),[
123/124/125/131
I]NaI,Na
211
At,r.t.；
[0023](f)CH2Cl2/CF3COOH＝1/1(v/v),r.t.，过夜。
[0024]当所述EuK二聚体化合物或其药用可接受的衍生物中的R为
127
I时，其反应途径如下：
[0025][0026]上述各步骤的反应试剂和条件如下：
[0027](a)2,3,5,6
‑
四氟苯酚,DCC(N,N'
‑
二环己基碳二亚胺),r.t.；
[0028](b)H
‑
Lys
‑
OtBu
‑
ureido
‑
Glu(OtBu)2,CH2Cl2,Et3N,r.t.；
[0029](c)CH2Cl2/CF3COOH＝1/1(v/v),r.t本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种EuK二聚体化合物或其药用可接受的衍生物，其特征在于，所述EuK二聚体化合物的结构如式(I)所示：其中，R为
123
I、
124
I、
125
I、
127
I、
131
I或
211
At。2.根据权利要求1所述的EuK二聚体化合物或其药用可接受的衍生物，其特征在于，所述R为
123
I、
124
I、
125
I或
131
I。3.根据权利要求1所述的EuK二聚体化合物或其药用可接受的衍生物，其特征在于，所述R为
131
I或
211
At。4.权利要求1所述的EuK二聚体化合物或其...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔孟超，张锦明，陈义民，周彤，
申请(专利权)人：北京瑞达福明科技有限公司，
类型：发明
国别省市：