前列腺特异性膜抗原抑制剂、其核素标记物及制法和应用制造技术

本发明专利技术公开了前列腺特异性膜抗原抑制剂、其核素标记物及制备方法和应用，属于生物医药技术领域。本发明专利技术的前列腺特异性膜抗原抑制剂的化学结构如式Ⅰ所示，其放射性核素标记物的化学结构如式Ⅱ所示，用于在制备前列腺癌诊断试剂/药物、或/和治疗药物。本发明专利技术化合物结构新颖，物理化学性质稳定，能用于制备前列腺癌诊断及治疗药物中用于前列腺癌的诊断、分期、疗效评估和治疗领域。疗效评估和治疗领域。疗效评估和治疗领域。疗效评估和治疗领域。

【技术实现步骤摘要】
前列腺特异性膜抗原抑制剂、其核素标记物及制法和应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及前列腺特异性膜抗原抑制剂、其放射性标记物及制法和应用。

技术介绍

[0002]前列腺癌是一种恶性程度很高的肿瘤，是男性第二大常见的癌症，在我国的发病率呈逐年上升趋势。大多数患者对激素治疗或化疗的反应良好，五年生存率已超过80％，这归功于检测和治疗的进步。然而，前列腺癌仍然是男性癌症死亡的第二大原因，因为患有晚期前列腺癌的患者在治疗后仍然会发展或复发。常规手术治疗、放射治疗和内分泌治疗效果均较差，现行的三线治疗方案，PSA生化客观响应率也仅为20％左右，且存在心肌梗死、低钾血症、血液毒性等副作用而限制其应用。因此，可提供额外的细胞生物学信息的正电子发射显像(PET)、单光子发射断层显像(SPECT)成像便获得了广泛关注，PET和SPECT放射性药物发展迅速，而PET药物因其更高灵敏度，成为核医学的主要显像技术。
[0003]正电子放射性核素有
11
C，
13
N，
15
O，
18
F和
68
Ga等，其中
18
F是PET显像的主要核素，其有相对较长的半衰期，糖代谢显像剂
18
F标记的FDG在临床广泛用于肿瘤的诊断、分期、疗效监测和预后判断。正电子核素
68
Ga在PET显像中的应用仅次于
18
F，
68
Ga的广泛应用得益于它优良的核素性质、由锗镓发生器制备、简单的化学标记性质以及便于药盒化，
68
Ga标记常用的金属配体有DOTA，DOTAGA等，这与螯合
177
Lu和
223
Ac等金属治疗核素的配体相同，因此可以用于发展诊疗一体化药物，除此之外可标记
68
Ga的配体还有NOTA，它还可以标记
18
F，也具有广泛的应用。截止到目前，已有多个
177
Lu或
68
Ga标记药物获得美国食品和药物管理局批准、处于临床研究阶段，如
68
Ga
‑
PSMA
‑
11于2020年12月获得FDA批准用于前列腺癌的诊断、定位、分期和复检等，已成为转移性前列腺癌转移情况诊断的金标准。
68
Ga
‑
PSMA
‑
617，
177
Lu
‑
PSMA
‑
617，
177
Lu
‑
PSMA
‑
I&T也已经完成二期临床的多中心研究，已经用于前列腺癌的诊断和治疗。
[0004]上述药物大多是使用前列腺癌特异性膜抗原(PSMA)为探针的正电子发射断层扫描(PET)成像，这些药物是针对前列腺癌特有的病理学特征而开发的，在分子水平上，前列腺癌细胞表面常常表达某些特殊受体，而PSMA就是其中一种重要的特征抗原或谷氨酸水解酶，它特异性高表达于前列腺癌细胞膜中，而在正常细胞中几乎无表达(Ghosh A and Heston WD.,J Cell Biochem.2004,91:528
‑
539)，PSMA的表达水平与疾病进展存在明显相关性(Sweat SD,Pacelli A,Murphy GP,et al.,Urology,1998,52:637
–
40)，是前列腺癌显像和核素内放射治疗的理想靶点。靶向PSMA的核素标记小分子抑制剂主要分为3大类：磷基(包括膦酸盐，磷酸盐和氨基磷酸盐)、硫醇基和脲基类。以放射性核素连接靶向模块的核素配体治疗近年展现很高的治疗潜力，特别是以核素
177
Lu为代表的
177
Lu
‑
PSMA
‑
617(Rahbar K,Schmidt M,Heinzel A,al et.,J Nucl Med.2016,57,1334
‑
1338)和
177
Lu
‑
PSMA
‑
I&T(Okamoto S,Thieme A,Allmann J,et al.,J Nucl Med.2017,58,445
‑
450)已经进行了广泛的临床研究，在提高患者生存率、改善患者生存质量的同时，仅表现出短暂且轻微的副作用如口渴、贫血、恶心等。
[0005]基于PSMA的靶向放射性药物从化学结构上包括以下几大功能模块：双功能螯合基、连接基团和靶向基团。药物靶向特性与其化学结构关系密切，甚至结构相同，只是手性不同的化合物药效也具有极大差异。同时，药物有效性和药物的吸收剂量与其结构有密切关系，高的内化率和摄取率往往能降低给药剂量，从而减少非靶器官的辐射损伤。通过结构分析进行结构设计与合成、开发不同的配体和标记不同核素以获得高灵敏度和高转移性的分子探针和治疗药物是PSMA配体治疗药物研究的重要途经。然而时至今日，具备良好的体内稳定性、高灵敏度和高特异性，且具备良好的体内代谢性质的PSMA药物仍然凤毛麟角，
177
Lu标记的PSMA
‑
617和PSMA
‑
I&T药物仍然存在细胞内化率和细胞摄取率不足的问题(摄取率20％左右，内化率不足10％)，仍有较大提升空间。另外，目前尚没有一个
177
Lu
‑
PSMA的放射性治疗药物获得批准用于临床(均在临床研究阶段)。而已经获批的诊断药物
68
Ga
‑
PSMA
‑
11在较低的PSA水平情况下，其灵敏度也较低，且其在肾脏的摄取过高，往往影响到肾脏处转移灶的诊断。
[0006]因此，分析现有PSMA抑制剂结构特征，设计合成结构新颖、摄取率较高和代谢性质合理的PSMA小分子抑制剂是当前PSMA靶向药物的重要研究方向。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的之一在于，提供式I所示的前列腺特异性膜抗原抑制剂，其结构新颖，物理化学性质稳定，可用于前列腺癌的诊断、分期、疗效评估和治疗。
[0008]本专利技术的目的之二在于，提供式I所示的前列腺特异性膜抗原抑制剂的放射性标记物，其标记率高，细胞摄取和内化高，肿瘤摄取高，肾脏摄取低，对前列腺癌显像清晰，可用于前列腺癌的诊断、分期、疗效评估。
[0009]本专利技术的目的之三在于，提供式I所示的前列腺特异性膜抗原抑制剂的制备方法。
[0010]本专利技术的目的之四在于，提供式II所示的放射性核素标记物的制备方法。
[0011]本专利技术的目的之五在于，提供式I所示的前列腺特异性膜抗原抑制剂的应用。
[0012]本专利技术的目的之六在于，提供式II所示的放射性核素标记物的应用。
[0013本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式Ⅰ所示的前列腺特异性膜抗原抑制剂，其中当p＝q＝0时，m＝1
‑
8的整数；当m＝0时，p＝1，q＝1～8的整数；k为0～5的整数。2.式I化合物的放射性标记物，其特征在于，其结构如式Ⅱ所示，
其中，当R3＝DOTA
‑
M时，M＝
68
Ga，
177
Lu，
225
Ac，
64
Cu；当R3＝NOTA
‑
M时，M＝
68
Ga，
18
F；当R3＝DATA
‑
M时，M＝
68
Ga，
177
Lu，
225
Ac，
64
Cu；当R3＝DATAM
‑
C时，C＝
68
Ga，
177
Lu，
225
Ac，
64
Cu；当R3＝HBED
‑
CC
‑
M时，M＝
68
Ga；其中p,q,m,k为0～8的整数。3.权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1.化合物b1反应生成化合物b6；步骤2.化合物b6与b7发生多肽偶联反应生成化合物b8；步骤3.化合物b8脱除保护基生成化合物式I；其反应式为：；其中R1、R2、X、Y、Z、p、q、m、k的定义同权利要求1；优选地，所述步骤2中，化合物b6与化合物b7在碱性溶剂和缩合剂存在条件下偶联反应生成化合物b8；优选地，所述步骤3中，化合物b8在酸性溶剂条件下脱保护反应生成化合物式I。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，以化合物b1为原料制备化合物b6的方法选自方法一、方法二、方法三中的一种，其中方法一包括以下步骤：S11.化合物b1与b2
‑
1发生曼尼希反应生成化合物b3
‑
1；S12.化合物b3
‑
1与b4发生亲核取代反应生成化合物b5
‑
1；S13.化合物b5
‑
1发生叠氮还原反应生成化合物b6；其反应式为：
方法二包括以下步骤：S21.化合物b1与b2
‑
2发生亲核取代反应生成化合物b3
‑
2；S22.化合物b3
‑
2与b4发生亲核取代反应生成化合物b5
‑
2；S23.化合物b5
‑
2发生Gabriel胺合成反应生成化合物b6；其反应式为：；方法三包括以下步骤：S31.化合物b1与b2
‑
3发生曼尼希反应生成化合物b3
‑
3；S32.化合物b3
‑
3与b4发生亲核取代反应生成化合物b5
‑3‑
1；S33.化合物b5
‑3‑
1脱除保护基生成化合物b5
‑3‑
2；S34.化合物b5
‑3‑
2与b5
‑3‑
3发生多肽偶联反应生成化合物b5
‑3‑
4；
S35.化合物b5
‑3‑
4脱除保护基生成化合物b6；其反应式为：；其中R1、R2、X、Y、Z、p、q、m、k的定义同权利要求1。5.根据权利要求4所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，化合物b1与化合物b2
‑
1、b2
‑
2、b2
‑
3的摩尔比均为1：1.0～3.0；化合物b3
‑
1、b3
‑
2、b3
‑
3与化合物b4的摩尔比均为1：1.0～3.5；化合物b5
‑3‑
2与化合物b5
‑3‑
3的摩尔比为：1：1.0～3.0；化合物b6与化合物b7的摩尔比为：1：1.0～2.0；优选地，所述步骤S11中，化合物b1与化合物b2
‑
1和CH3BNNa在有机溶剂中曼尼希反应生成化合物b3
‑
1；优选地，所述步骤S12中，化合物b3
‑
1在碱性有机溶剂中与b4亲核取代反应生成化合物b5
‑
1；优选地，所述步骤S13中，化合物b5

【专利技术属性】
技术研发人员：周志军，蔡萍，刘洋，刘楠，冯悦，陈跃，孙占良，赵岩，
申请(专利权)人：周志军，
类型：发明
国别省市：