一种PSMA抑制剂、化合物及其制备方法与用途技术

本发明专利技术公开了一种PSMA抑制剂、化合物及其制备方法与用途。所述化合物的结构如式A所示，其中，R1为环已甲胺或苯甲胺，R2为用于络合(放射性)金属离子的DOTA(I)或NODA(II)，放射性金属核素用于诊断或治疗，非放射性金属核素用于结合放射性核素。本发明专利技术还提供了所述化合物的制备方法及应用。该类化合物与前列腺特异性膜抗原(PSMA)有很高的亲和性，具有快速清除的特点，特别适合用于肿瘤放射性核素靶诊断、分期及治疗等。

【技术实现步骤摘要】
一种PSMA抑制剂、化合物及其制备方法与用途
本专利技术属于放射性药物及其制备
，具体涉及一种PSMA抑制剂、化合物及其制备方法与用途。
技术介绍
前列腺癌是男性生殖系统常见的恶性肿瘤，据报导，2018年全球每年大约有130万新发前列腺癌患者、36万人死于前列腺癌，占男性肿瘤发病率第二位；而且晚期前列腺癌以内分泌治疗为主,但最终会进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，CRPC总体疗效差,死亡率高,一直是临床治疗的难点。由于CRPC的发生发展机制极其复杂,迄今为止尚未形成共识的治疗方案。在我国，前列腺癌的发病率低于欧美国家，但呈逐年增高趋势，成为影响我国男性生命健康的重要问题。如何早期精准诊断前列腺癌，对CRPC的有效治疗是目前热点之一。前列腺根治性切除术是早期前列腺癌最常用的治疗方法，早期前列腺癌治疗效果肯定，多数患者可达到治愈之目的，但前列腺癌发病隐匿、进展缓慢，早期患者多无明显临床症状。且前列腺癌根治性切除后患者的复发比例很大，对于生化复发患者是否已发生临床复发，如已临床复发则应判断属局部复发，还是区域淋巴结转移或远处转移等对临床如何治疗影响很大。而生化复发患者，目前常规的检查手段(血清PSA，B超、骨扫描、CT和MRI等)对于早期前列腺癌的诊断及前列腺癌术后生化复发患者中的应用存在一定的不足，对PSA<10ng/ml生化复发患者的应用价值有限。如何早期发现生化复发，并准确定位对临床治疗指导很大。由于PET/CT及PET/MR实现了分子水平的功能成像与精细解剖成像的融合，一次检查即可完成全身成像，获得冠状面、矢状面、横断面3个方向的全身断层图像，能够同时探测全身其他部位是否存在转移灶，因此在前列腺癌的分期及再分期中的价值明显优于传统的CT、MRI等常规影像学检查。放射性药物18F-FDG是PET显像的最常用的示踪剂，但中高分化的前列腺癌显像常常表现为假阴性，且其经泌尿系统排泄，对前列腺显像有一定的影响，因此其在前列腺癌诊断中价值受限。对前列腺癌的诊断放射性药物，美国FDA还批准备了11C-胆碱、18F-氟化钠和18F-Axumin等，但这些都不是靶向性药物，在前列腺癌初始分期和再分期和生化复发诊断方面检出率不高。前列腺特异性膜抗原(PSMA)是位于前列腺上皮细胞表面的型跨膜糖蛋白。PSMA在正常前列腺以及前列腺增生细胞表面有所表达，在绝大多数前列腺癌细胞中明显上调。谷氨酸尿素小分子及其类似物(Glu-urea-R)是叶酸水解酶I活性抑制剂，同时能够竞争性抑制PSMA的NAALADase酶活性，因此能够高效、靶向的与前列腺癌细胞表面的PSMA相结合，并且通过内化作用进入到前列腺癌细胞内。基于谷氨酸尿素结构的小分子PET显像剂在临床诊疗上展现出极大的潜力，特别是在开发了68Ga-PSMA-11，并于2020年获美国FDA批准上市，基于PSMA的治疗及诊断放性药物报导很多。首先是基于络合放射性金属核素标记的PSMA(专利申请号为201480056250.5“前列腺特异性膜抗原(PSMA)的标记的抑制剂，它们作为显影剂和用于治疗前列腺癌的药剂的用途”)，其后进一步明确了结合PSMA口袋为萘基团的68Ga/177Lu标记的PSMA-617(专利申请号为201810815832.7“前列腺特异性膜抗原(PSMA)的标记的抑制剂及其用途”)，这是目前基于PSMA核素治疗的主要药物；也有将萘基团的去除后延长DOTA联接键的I&T和专利201580036857.1“用于PSMA靶向的成像和放射疗法的金属/放射性金属标记的PSMA抑制物”与专利201510067581.5“标记的前列腺特异性膜抗原(PSMA)的抑制子、生物学评估及作为成像试剂的用途”等。以上基于DOTA为链接的诊断核素均为68Ga,除半衰期短和发生器生产外，68Ga发射的高能beta射线影响了PET图像质量，受发生器供应的限制等，为此研究方向转向了最常用的核素18F，开发了基于PSMA经泌系统排泄的18F-DCFPyL(201780048128.7)、18F(AlF)-PSMA-617(201710368982.3“Al18F标记的PSMA靶向抑制剂及其制备方法与应用”)和不经泌尿系统排泄的18F-PSMA-1007等，以及对18F-DCFPyL吡啶环增加一个甲氧基后新化合物J-7等，以上18F标记PSMA抑制剂经临床验证均取得了较好的效果。但以上PSMA显像剂均存在灵敏度较低、PSA＜1μg/L时检出率低、体内清除较慢的问题；有的是肝内放射性摄取高，有可能影响肝转移的诊断。因此，开发体内清除快、具有高活性、高靶/非靶比值、低肝脏摄取的显像剂十分重要。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术的缺陷，提供一种具有高活性、体内快速清除、高靶/非靶比值、低肝脏摄取的化合物或其药用可接受的盐，并提供其制备方法和用途。本专利技术的技术方案如下：一种化合物，为具有式A所示结构的化合物或其药用可接受的盐，其中，R1为环已甲胺或苯甲胺，R2为用于络合金属离子的DOTA(I)或NODA(II)。进一步，如上所述的化合物，其中，R2为DOTA或NODA，可络合放射性金属核素M或非放射性金属核素，络合放射性金属核素用于诊断或治疗，络合非放射性金属核素用于结合其它放射性核素。一种PSMA抑制剂，结合放射性金属离子的上述化合物或药学上可接受的盐，R2为DOTA，其中结合的放射性金属离子M为：177Lu、225AC、161Tb、133/135La、90Y、44Sc、68Ga或64Cu等，结构式如下：一种PSMA抑制剂，结合放射性金属离子的上述化合物或药学上可接受的盐，R2为NODA，其中结合的放射性金属离子M为68Ga，结构式如下：一种PSMA抑制剂，结合非放射性金属离子的上述化合物或药学上可接受的盐，R2为NODA，其中金属离子M为铝或铁离子，与金属离子结合放射性核素为18F，结构式如下：本专利技术进一步提供上述结构式I-M一类的化合物或其药用可接受的盐的制备方法如下：其中，a为酸性条件下I-1化合物与含放射性金属离子的盐在加热条件下的反应，时间为5至40分钟。本专利技术进一步提供上述结构式Ⅱ-3一类的化合物或其药用可接受的盐的制备方法如下：其中，a为酸性条件下Ⅱ-1化合物与含放射性金属离子68Ga的盐在常温条件下的反应。本专利技术进一步提供上述结构式Ⅱ-4一类的化合物或其药用可接受的盐的制备方法如下：其中，a为氟-18离子先与铝离子形成氟化铝；b为酸性条件下加热，时间为5至40分钟后，铝离子与Ⅱ-1化合物中的NODA络合，形成稳定的络合物；铝离子可以替换成铁离子。以上放射性核素标记的该类化合物或药学上可接受的盐用于靶向PSMA肿瘤的显像，用于肿瘤的诊断、分期或疗效评估；该类化合物或药学上可接受的盐用于靶向PSMA肿瘤的治疗。本专利技术的有益效果如下：本专利技术提供了一类新结构、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其特征在于，该化合物为具有式A所示结构的化合物或其药用可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于，该化合物为具有式A所示结构的化合物或其药用可接受的盐，



其中，R1为环已甲胺或苯甲胺，R2为用于络合金属离子的DOTA或NODA。


2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2为DOTA(I)或NODA(II)，可络合放射性金属核素或非放射性金属核素，络合放射性金属核素用于诊断或治疗，络合非放射性金属核素用于结合其它放射性核素。


3.一种PSMA抑制剂，其特征在于，结合放射性金属离子的权利要求1或2所述化合物或药学上可接受的盐，R2为DOTA(I)，其中结合的放射性金属离子M为：177Lu、225AC、161Tb、133/135La、90Y、44Sc、68Ga或64Cu，结构式如下：





4.一种PSMA抑制剂，其特征在于，结合放射性金属离子的权利要求1或2所述化合物或药学上可接受的盐，R2为NODA(II)，其中结合的放射性金属离子为68Ga，结构式如下：





5.一种PSMA抑制剂，其特征在于，结合非放射性金属离子的权利要求1或2所述化合物或药学上可接受的盐，R2为NODA(II)，其中金属离子M为铝或铁离子，与金属离子结合放射性核素为18F，结构式如下：





6.一种权利要求3所述PSMA抑制剂的制备方...

【专利技术属性】
技术研发人员：周彤，张晓军，崔孟超，唐阿娟，
申请(专利权)人：北京瑞达福明科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11