含有榄香烯的药物组合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种药物组合物，其包含榄香烯、蛋白载体和注射用油，具有良好的安全性和稳定性。稳定性。稳定性。

【技术实现步骤摘要】
含有榄香烯的药物组合物及其制备方法和用途
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[0001]本专利技术涉及药物制剂领域，具体而言，涉及含有榄香烯的药物组合物及其制备方法和用途。
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技术介绍

[0002]榄香烯是从植物温郁金(Curcuma Wenyujin Y.H.Chen et C.ling)、香茅(Cymbopoqon citratus((DC.))Stapt)等植物中提取的挥发性油状化合物。该化合物呈现淡黄色或黄色的澄明液体，有辛辣的茴香气味。目前临床上所用榄香烯为混合物，含有α
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榄香烯、β
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榄香烯、δ
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榄香烯和γ
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榄香烯，广泛用于恶性胸膜腔积液、肺癌、消化道肿瘤以及其他浅表性肿瘤。由于目前上市的榄香烯以及制剂中含有蓖麻油聚羟氧酯等辅料具有较大的刺激性，因此上市药物用药后大部分病人会有较严重的静脉炎、发热、局部疼痛、过敏反应或者轻度消化道反应，以及发热等不良反应。在实际临床用药过程中由于其静脉炎的发生率过高，且复发率更高，对于静脉滴注的速度要求很高，要严格控制，造成滴注时间很长。
[0003]榄香烯在水中几乎不溶，脂溶性很强，尤其在石油醚、乙醚等有机溶剂中溶解性很好，其分子式为C
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H
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，仅由碳氢化合物组成。由于其独特的化学结构和理化性质，制成药物制剂时存在很大的难度和障碍，为了增加榄香烯的溶解度，将其制成注射液的过程中，上市处方添加了蓖麻油聚羟氧酯等辅料，造成其溶血严重、刺激性大的问题。另外，虽然紫杉醇白蛋白纳米制剂的上市，为解决临床副反应提供了一种新的药物制剂形式，但是常温下为油状的榄香烯的化学结构及其理化性质决定将其制备成白蛋白制剂存在诸多困难，因此，目前并未有相应研究和开发。
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技术实现思路

[0004]本申请提供了一种药物组合物，其包含榄香烯、注射用油和蛋白载体，其能有效地减少药物组合物给药到人体内的一种或多种副作用。
[0005]在本申请的一个或多个实施方式中，药物组合物中所用的蛋白载体包括蛋白质，可以使用任何合适的蛋白质。合适的蛋白质的实例包括但不限于白蛋白、免疫球蛋白，包括但不限于IgA、脂蛋白、载脂蛋白B、α
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酸性糖蛋白、β
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巨球蛋白，甲状腺球蛋白、转铁蛋白、纤连蛋白、因子VⅡ、因子VIII、因子IX、因子X和类似物。蛋白载体可以是天然来源或是合成制备的。在一些实施方式中，蛋白载体是非血液蛋白质，如酪蛋白、α
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乳清蛋白和β
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乳球蛋白。在一些实施方式中，蛋白载体包括白蛋白，如人血清白蛋白(HSA)，牛血清白蛋白等。人血清白蛋白是高度可溶性球蛋白，Mr65K，由585个氨基酸组成。HSA是血浆中最丰富的蛋白质，并且构成人血浆胶体渗透压的70
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80％。
[0006]药物组合物，其包含β
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榄香烯、注射用油和蛋白载体，其中β
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榄香烯与注射用油的重量比为1:1～1:3；β
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榄香烯与蛋白载体的重量比为1:0.5～1:3；最优选β
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榄香烯:注射用油:蛋白载体的重量比为1：3：2.7。
[0007]本专利技术所述药物组合物的制备过程中含有有机溶剂，优选所述有机溶剂选自氯
仿、二氯甲烷、叔丁醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、丙酮、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲基吡咯烷酮中的一种或几种，优选所述有机溶剂为二氯甲烷与乙醇的混合溶剂；进一步优选所述乙醇与二氯甲烷与的体积比为1:1
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8，更进一步优选所述乙醇与二氯甲烷与的体积比为3:7。
[0008]本专利技术药物组合物的制备过程包括以下步骤：
[0009](1)称取处方量的β
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榄香烯和大豆油，加入适量有机溶剂涡旋混匀，得到油相；
[0010](2)取20％人血清白蛋白，加入适量超纯水稀释，得到适当浓度的人血清白蛋白水溶液作为水相；
[0011](3)将油相缓慢逐滴加入至水相中，通过超声作用使油水两相均匀混合，形成初乳；将所得初乳通过高压均质机均质；
[0012](4)均质后的乳液通过旋转蒸发仪除去有机溶剂，再通过微孔滤膜过滤除菌，即得β
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榄香烯白蛋白纳米粒。
[0013]其中所述步骤(3)中，高压均质的压力为700
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1000bar，优选1000bar；均质次数为10
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25次，优选10
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15次，最优选15次。
[0014]本专利技术所述药物组合物中还包含冻干保护剂，其中所述冻干保护剂选自葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、甘露糖、海藻糖、甘氨酸、右旋糖酐中的一种或几种，进一步优选所述冻干保护剂为蔗糖，更进一步优选所述冻干保护剂的重量与所述药物组合物的溶液的体积之比为1:100
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5:100g/mL，优选3:100g/mL。
[0015]本专利技术还提供了所述药物组合物在制备用于预防或治疗癌症的药物中的用途，优选所述癌症包括肾上腺皮质癌、原因不明的髓样化生、AIDS相关的癌、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、神经胶质瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、颅咽管瘤、成血管细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经外胚层肿瘤、视觉通路和下丘脑神经胶质瘤和恶性胶质瘤、乳腺癌、支气管腺瘤、类癌瘤、中枢神经系统淋巴瘤、子宫颈癌、结肠癌、结肠直肠癌、慢性骨髓增生性疾病、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、尤文肿瘤家族、眼癌、胆囊癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤、生殖细胞癌瘤、妊娠滋养层肿瘤、头颈癌、肝癌、喉癌、白血病、唇及口腔癌、肺癌、淋巴瘤、成神经管细胞瘤、黑素瘤、间皮瘤、转移性颈部鳞状细胞癌、多发性内分泌瘤形成综合征、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性疾病、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、神经内分泌癌、口咽癌、脑肿瘤、骨转移癌、胃癌、肠癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、皮肤癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、腹膜癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、成松果体细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤、垂体瘤、胸膜肺的胚细胞瘤、淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、肺淋巴管肌瘤病、直肠癌、肾癌、肾盂及输尿管癌、横纹肌肉瘤、唾腺癌、皮肤癌、小肠癌、鳞状上皮细胞癌、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、或阴道癌；优选所述癌症为肺癌、肝癌、食道癌、鼻咽癌、脑肿瘤，骨转移癌、胃癌、肠癌、子宫癌、子宫颈癌、生殖细胞癌瘤、子宫内膜癌、妊娠滋养层肿瘤、乳腺癌、皮肤癌、淋巴癌、白血病、或恶性黑色素瘤；进一步优选所述癌症为脑肿瘤；更进一步优选所述脑肿瘤为神经胶质瘤、脑干神经胶质瘤、小脑或大脑的星形细胞瘤、恶性神经胶质瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、颅咽管瘤、成血管细胞瘤、成神经管细胞瘤、视觉通路和下丘脑神经胶质瘤或恶性胶质瘤；更进一步优选所述小脑或大脑的星形细胞瘤优选为纤维状细胞星形细胞瘤或弥漫星形细胞瘤或间变性(恶性)星形细胞本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.药物组合物，其包含β
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榄香烯、注射用油和蛋白载体，其中β
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榄香烯与注射用油的重量比为1:1～1:3；β
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榄香烯与蛋白载体的重量比为1:0.5～1:3。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于,β
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榄香烯:注射用油:蛋白载体的重量比为1：3：2.7。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其在制备过程中含有有机溶剂，优选所述有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、叔丁醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、丙酮、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲基吡咯烷酮中的一种或几种，优选所述有机溶剂为二氯甲烷与乙醇的混合溶剂；进一步优选所述乙醇与二氯甲烷与的体积比为1:1
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8，更进一步优选所述乙醇与二氯甲烷与的体积比为3:7。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其制备过程包括以下步骤：(1)称取处方量的β
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榄香烯和大豆油，加入适量有机溶剂涡旋混匀，得到油相；(2)取20％人血清白蛋白，加入适量超纯水稀释，得到适当浓度的人血清白蛋白水溶液作为水相；(3)将油相缓慢逐滴加入至水相中，通过超声作用使油水两相均匀混合，形成初乳；将所得初乳通过高压均质机均质；(4)均质后的乳液通过旋转蒸发仪除去有机溶剂，再通过微孔滤膜过滤除菌，即得β
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榄香烯白蛋白纳米粒。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述步骤(3)中，高压均质的压力为700
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1000bar，优选1000bar；均质次数为10
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25次，优选10
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15次，最优选15次。6.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其还包含冻干保护剂，其中所述冻干保护剂选自葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、甘露糖、海藻糖、甘氨酸、右旋糖酐中的一种或几种，进一步优选所述冻干保护剂为蔗糖，更进一步优选所述冻干保护剂的重量与所述药物组合物的溶液的体积之比为1:100
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5:100g/mL，优选3:100g/mL。7.权利要求1
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6中任一项所述的药物组合物在制备用于预防或治疗癌症的药物中的用途，优选所述癌症包括肾上腺皮质癌、原因不明的髓样化生、AIDS相关的癌、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨...

【专利技术属性】
技术研发人员：龚涛，柯潇，
申请(专利权)人：四川弘合生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：