一种卡龙酸酐及其中间体的制备方法技术

一种卡龙酸酐及其中间体的制备方法，属于有机化学技术领域，包括：使四氢噻吩与卤代乙酸酯于溶剂中反应生成第一中间体；使该第一中间体与碱于溶剂中反应生成第二中间体；使该第二中间体与异戊烯酸乙酯于溶剂中反应生成第三中间体；使第三中间体与NaOH于溶剂中反应生成第四中间体；使该第四中间体于溶剂中反应生成卡龙酸酐。本申请的制备方法工艺路线短、操作简单、条件温和、环境友好、成本低，且目标产物收率高，副产物少，利于工业化生产。利于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种卡龙酸酐及其中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于有机化学
，具体涉及一种卡龙酸酐及其中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]对于丙肝病毒目前世界上尚无根治的药物，寻求治疗丙肝病毒的新药和方法一直是世界医药界和医疗界关注的课题。6.6
‑
二甲基
‑3‑
氧杂双环[3.1.0]己烷
‑
2.4
‑
二酮(卡龙酸酐)是目前国外大公司生产抗丙肝病毒蛋白酶抑制剂boceprevir的一大类新药中的重要中间体。另外该化合物也是辉瑞新冠特效药Paxlovid核心原料。
[0003]如下反应式显示通过卡龙酸酐中间体合成：
[0004][0005]目前可用于工业化的合成卡龙酸酐的合成路线主要有合成路线1和合成路线2：合成路线1：该路线最早报道是在1996年的Tetrahedron：Asymmetry(Milewska et al.，1996)上。作者以菊酸乙酯1a为原料在KMnO4中氧化得到化合物1b，然后通过水解和脱水得到产物卡龙酸酐。之后，多篇专利报道了该路线的改进，包括先灵医药(US20050059648A1，n.d.)(WO2004113295A1，n.d.)(CN1805931B，n.d.)；沈阳感光化工研究院(CN101020680A，n.d.)；西安彩晶光电科技股份有限公司(CN102127040A，n.d.)；江苏扬农化工股份有限公司(CN102391228A，n.d.)；江苏德峰药业有限公司(CN102432570A，n.d.)。这些方案的主要改进都集中在第一步氧化或者第三步关环。该路线的难点在于第一步氧化反应的在工业化生产中的危险性和废水处理。另外原料菊酸乙酯的价格也限制了该路线的工业化。
[0006][0007]合成路线2：上海北卡医药技术有限公司在专利(CN102070575A，n.d.)中第一次报道了通过Corey
‑
Chaykovsky Epoxidation反应构建环丙烷，然后经过氧化和关环的到终产物卡龙酸酐。该反应在制备硫叶立德需要使用到恶臭的二甲硫醚，然后在反应后释放出一个二甲硫醚。另外在合成中间体2d的过程中，需要使用到氧化反应，不利于工业化。2016年雅本化学也公开了一篇类似的专利(CN106167479A，n.d.)。
[0008]
技术实现思路

[0009]分析route 1和route 2是最具工业化可行性的路线，但是两条路线都存在一些困难：路线1中需要使用强氧化剂，另外原料菊酸乙酯的市场产量有限、价格高，限制了route 1的工业化。route 2中的氧化步骤需要使用强氧化剂，也限制了其在工业中使用。因此，本专利技术的目的是开发一条新型合成卡龙酸酐的路线以克服route 1和route 2存在的问题。
[0010]为实现前述专利技术目的，一方面提供一种卡龙酸酐的制备方法，另一方面提供一种卡龙酸酐中间体的制备方法。
[0011]一种卡龙酸酐中间体7e的制备方法，
[0012][0013]其包括：使所述第二中间体7d与异戊烯酸酯6a于有机溶剂中进行成环反应其中R1或R2各自独立的为烷基，R3或R4各自独立地为C1
‑
C6烷基或R3和R4形成五元环或六元环烷基。
[0014]在一些实施例中，R1或R2各自独立的为C1
‑
C6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等；在一些实施例中，R3或R4各自独立地甲基，在另一些实施例中，R3或R4形成五元环。
[0015]在一些实施例中，所述成环反应的反应溶剂并没有特别限制，只要能在一定程度上溶解反应物并且不抑制反应即可，在本专利技术一些实施例中，所述成环反应采用有机溶剂，如卤代烃溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂或腈类溶剂；在一些实施例中，所述成环反应采用卤代烃溶剂如二氯甲烷。
[0016]在一个实施例中，所述第二中间体7d与异戊烯酸乙酯的摩尔比为约1∶1。
[0017]在一个实施例中，使所述第二中间体7d在有机溶剂中溶解后慢慢滴加异戊烯酸乙酯，然后在室温搅拌至反应完毕后将混合溶液常压蒸馏分别除去有机溶剂和并蒸馏回收四氢噻吩，然后减压蒸馏得到卡龙酸酐中间体7e。
[0018]在一些实施例中，提供第二中间体7d的制备方法
[0019][0020]其中R1为C1
‑
C6烷基，R3或R4各自独立地为C1
‑
C6烷基或R3和R4形成五元环或六元环烷基，
[0021]其包括如下步骤：
[0022]S1、使四氢噻吩与卤代乙酸酯7b在有机溶剂中进行反应，以生成第一中间体7c；
[0023]S2、使所述第一中间体7c在碱溶液中搅拌生成第二中间体7d。
[0024]在一些实施例中，四氢噻吩7a与卤代乙酸酯7b的摩尔比为1∶1.1～1∶1.2；化合物7b中X表示卤素如Br、Cl、I等，R1为为C1
‑
C6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。
[0025]在一些实施例中，所述卤代乙酸酯可为如溴乙酸乙酯、氯乙酸乙酯、溴乙酸甲酯等；所述碱溶液选自碱金属氢氧化物溶液，如常见的氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液等。
[0026]在一些实施例中，步骤S1中所述有机溶剂并没有特别现在，只要能在一定程度上溶解反应物即可，在本专利技术一些实施例中，所述成环反应采用有机溶剂，如卤代烃溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂或腈类溶剂；在一些实施例中，所述有机溶剂选自酮类溶剂如丙酮。
[0027]在一些实施例中，所述第一中间体7c与碱的摩尔比为1∶2.8～1∶3。
[0028]在一些实施例中，S2步骤具体包括：使氢氧化钠溶解于水中，然后加入二氯甲烷。接下来向混合溶剂中分批次加入第一中间体7c搅拌直到固体全部消失。然后在室温搅拌2小时，然后分液除去水层，二氯甲烷层用无水硫酸铵干燥，以得到第二中间体7d。
[0029]在一些实施例中，提供卡龙酸酐的制备方法，其包括：将第三中间体7e在碱溶液中进行水解获得第四中间体7f，第四中间体7f在酸酐中回流形成卡龙酸酐
[0030][0031]本申请的一些实施例提供的一种卡龙酸酐的制备方法包括以下步骤：
[0032][0033]S1、使四氢噻吩与溴乙酸乙酯在存在溶剂的情况下反应，以生成第一中间体7c
‑
1；
[0034]S2、使所述第一中间体7c
‑
1与碱在存在溶剂的情况下反应，以生成第二中间体7d
‑
1；
[0035]S3、使所述第二中间体7d
‑
1与异戊烯酸乙酯于溶剂中反应生成第三中间体7e
‑
1；
[0036]S4、使所述第三中间体7e
‑
1与碱于溶剂中反应生成第四中间体7f；
[0037]S5、使所述第四中间体7f于溶剂中反应生成卡龙酸酐。
[0038]在一个实施例中，步骤S1中四氢噻吩与溴乙酸乙酯的摩尔本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种卡龙酸酐中间体7e的制备方法，其包括：使所述第二中间体7d与异戊烯酸酯6a于有机溶剂中进行成环反应其中R1或R2各自独立的为C1
‑
C6烷基，R3或R4各自独立地为C1
‑
C6烷基或R3和R4形成五元环或六元环烷基。2.一种第二中间体7d的制备方法其中R1或R2各自独立的为C1
‑
C6烷基，R3或R4各自独立地为C1
‑
C6烷基或R3和R4形成五元环或六元环烷基其包括如下步骤：S1、使四氢噻吩与卤代乙酸酯7b在有机溶剂中进行反应，以生成第一中间体7c；S2、使所述第一中间体7c在碱溶液中搅拌生成第二中间体7d。3.一种卡龙酸酐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、使四氢噻吩与溴乙酸乙酯在存在溶剂的情况下反应，以生成第一中间体7c
‑
1；S2、使所述第一中间体7c
‑
1在碱溶液中反应，以生成第二中间体7d
‑
1；S3、使所述第二中间体7d
‑
1与异戊烯酸乙酯6a
‑
1于溶剂中反应生成第三中间体7e；S4、使所述第三中间体7e
‑
1在碱溶液水解生成第四中间体7f；S5、使所述第四中间体7f于酸酐回流生成卡龙酸酐。4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：所述四氢噻吩与卤代乙酸酯7b
‑
1的摩尔比为1∶1.1～1∶1.2；和/或所述第一中间体7c
‑
1与碱的摩尔比为1∶2.8～1∶3；所述碱溶液中的碱选自LiOH、KOH、MeONa、EtONa、tBuOK或tBuONa中的一种或几种。
5.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于：所述第二中间体7d与异戊...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱宇，丁宗苍，郭超，
申请(专利权)人：江苏南大光电材料股份有限公司，
类型：发明
国别省市：