一种多元甘醇修饰的脂质化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种多元甘醇修饰的脂质化合物及其制备方法和应用。该脂质化合物及由其制备的脂质纳米颗粒能够将生物活性物质靶向有效地递送至目标细胞和部位，高效实现生物活性物质的药理作用，且本发明专利技术所述的脂质化合物分子量单一，有利于控制批次间差异，提高成药稳定性，降低免疫原性，有望用于相关药物的开发和应用。发和应用。发和应用。

【技术实现步骤摘要】
一种多元甘醇修饰的脂质化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及一种多元甘醇修饰的脂质化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]基因治疗是指利用分子生物学的方法将目的基因导入患者体内使之表达，以纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病，也指将核酸导入细胞内抑制目的基因的表达(基因沉默)或增加目的基因的表达(基因激活)，以达到治疗疾病的目的。近年来随着生物技术进步，基因治疗药物得到了快速的发展，给生物药物领域带来了巨大的发展前景。美国Alnylam公司采用RNAi技术研发了系列基因药物并成功的上市了四种RNAi药物：Onpattro(patisiran)、Givlaari(givosiran)、Oxlumo(lumasiran)和Leavio(inclisiran)，其中Leavio(inclisiran)是治疗高血脂症的生物药物，该药的成功上市将基因治疗药物从传统的治疗罕见性遗传病的领域拓宽到治疗大众病领域，为RNAi药物带来了新的机遇。
[0003]核酸类药物由于其本身的性质，如负电性、易于被核酸酶所降解等导致其不能有效的透过细胞膜进入细胞并且在体内很快就被降解掉，所以需要合适的递送系统将核酸稳定的递送至目标位置并起效。mRNA和siRNA开发的共同难点就是如何将其有效地递送到目标部位的细胞中去。在递送过程中，还需要考虑如何避免被快速清除、避免被核酸酶降解、改善内吞后逃逸等问题。
[0004]目前递送核酸的系统多采用不同种类的脂质体递送方式，例如脂质纳米颗粒(lipid nanoparticle，LNP)、GalNac、LPP(lipopolyplexes)等。LNP可以由四种脂质通过一定的比例制备而成，通常这四种脂质包含阳离子脂质、中性脂质、甾族脂质和聚合物缀合脂质，其中聚合物缀合脂质指的是聚乙二醇(PEG)脂质。
[0005]现有技术中公开报道了一些聚乙二醇脂质，例如专利文献CN110352071A和CN1882693A公开了聚乙二醇脂质及应用聚乙二醇脂质制备的脂质纳米颗粒，用于将生物活性物质递送至体内。但聚乙二醇作为聚合物其本身为混合物，容易产生批次差异，对由其所形成的药品的质量和药效稳定性产生不利影响。

技术实现思路

[0006]为克服现有技术的不足，本专利技术提供了一种化合物及其制备方法和应用。
[0007]在本专利技术第一方面，提供一种化合物，其具有如下结构：
[0008][0009]其中，
[0010]R1和R2各自独立地为含有6至30个碳原子的烃基；
[0011]L1、L2和L3为独立的连接基；
[0012]X为N或CR4，其中，R4选自：H、烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
COR
A
、
‑
C(O)OR
A
、
‑
OCOR
A
、
‑
C(O)NR
A
R
B
、
‑
CH＝NR
A
、
‑
OR
A
、
‑
OC(O)R
A
、
‑
S(O)
t
‑
R
A
、
‑
S(O)
t
‑
NR
A
R
B
、
‑
NR
A
R
B
、
‑
NR
A
C(O)R
B
；其中，t为0
‑
2的整数(如0、1、2)，各个R
A
和R
B
彼此独立地选自：H、烷基、环烷基、芳基、杂环基和卤素；
[0013]n选自30
‑
90的整数；
[0014]Y为端基。
[0015]所述化合物具有单一分子量，而非由不同分子量的物质组成的混合物(例如聚合物，其通常由平均分子量表征)。
[0016]具体地，L1和L2可以独立地选自：单键、亚烷基、
‑
OC(O)(CH2)
i
‑
、
‑
C(O)O(CH2)
i
‑
、
‑
C(O)(CH2)
i
‑
、
‑
O(CH2)
i
‑
、
‑
S(O)
x
(CH2)
i
‑
、
‑
S
‑
S
‑
(CH2)
i
‑
、
‑
C(O)S(CH2)
i
‑
、
‑
SC(O)(CH2)
i
‑
、
‑
NR
a
‑
(CH2)
i
‑
、
‑
C(O)NR
a
‑
(CH2)
i
‑
、
‑
OC(O)NR
a
‑
(CH2)
i
‑
、
‑
NR
a
‑
C(O)(CH2)
i
‑
、
‑
NR
a
‑
C(O)O(CH2)
i
‑
、
‑
S(O)
x
NR
a
‑
(CH2)
i
‑
、
‑
OC(O)O(CH2)
i
‑
；其中x为0
‑
2的整数(如0、1、2)，i为0
‑
10的整数，各R
a
彼此独立地选自：H、烷基、环烷基、芳基、杂环基和卤素。
[0017]具体地，i为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10，特别是0或1。
[0018]具体地，各R
a
彼此独立地选自：H、C1
‑
6烷基；在本专利技术的一些实施例中，R
a
为H。
[0019]更具体地，L1和L2可以独立地选自：单键、C1
‑
6亚烷基(例如
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2‑
)、
‑
OC(O)(CH2)
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
C(O)O(CH2)...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其具有如下结构：其中，R1和R2各自独立地为含有6至30个碳原子的烃基；L1、L2和L3为独立的连接基；X为N或CR4，其中，R4选自：H、烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
COR
A
、
‑
C(O)OR
A
、
‑
OCOR
A
、
‑
C(O)NR
A
R
B
、
‑
CH＝NR
A
、
‑
OR
A
、
‑
OC(O)R
A
、
‑
S(O)
t
‑
R
A
、
‑
S(O)
t
‑
NR
A
R
B
、
‑
NR
A
R
B
、
‑
NR
A
C(O)R
B
；其中，t为0
‑
2的整数，各个R
A
和R
B
彼此独立地选自：H、烷基、环烷基、芳基、杂环基和卤素；n选自30
‑
90的整数；Y为端基。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，L1和L2独立地选自：单键、亚烷基、
‑
OC(O)(CH2)
i
‑
、
‑
C(O)O(CH2)
i
‑
、
‑
C(O)(CH2)
i
‑
、
‑
O(CH2)
i
‑
、
‑
S(O)
x
(CH2)
i
‑
、
‑
S
‑
S
‑
(CH2)
i
‑
、
‑
C(O)S(CH2)
i
‑
、
‑
SC(O)(CH2)
i
‑
、
‑
NR
a
‑
(CH2)
i
‑
、
‑
C(O)NR
a
‑
(CH2)
i
‑
、
‑
OC(O)NR
a
‑
(CH2)
i
‑
、
‑
NR
a
‑
C(O)(CH2)
i
‑
、
‑
NR
a
‑
C(O)O(CH2)
i
‑
、
‑
S(O)
x
NR
a
‑
(CH2)
i
‑
、
‑
OC(O)O(CH2)
i
‑
；其中x为0
‑
2的整数(如0、1、2)，i为0
‑
10的整数，各R
a
彼此独立地选自：H、烷基、环烷基、芳基、杂环基和卤素；优选地，L1和L2独立地选自：单键、C1
‑
6亚烷基(例如
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2‑
)、
‑
OC(O)(CH2)
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
C(O)O(CH2)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
C(O)(CH2)
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)S(CH2)
‑
、
‑
C(O)S
‑
、
‑
C(O)NH
‑
(CH2)
‑
、
‑
C(O)NH
‑
、
‑
OC(O)O(CH2)
‑
、
‑
OC(O)O
‑
；更优选地，L1和L2均为单键，或，L1为
‑
C(O)O(CH2)
‑
，L2为
‑
C(O)O
‑
。3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，L3选自：单键、亚烷基、
‑
(CH2)
h
OC(O)(CH2)
j
‑
、
‑
(CH2)
h
C(O)O(CH2)
j
‑
、
‑
(CH2)
h
C(O)(CH2)
j
‑
、
‑
(CH2)
h
O(CH2)
j
‑
、
‑
(CH2)
h
S(O)
y
(CH2)
j
‑
、
‑
(CH2)
h
S
‑
S
‑
(CH2)
j
‑
、
‑
(CH2)
h
C(O)S(CH2)
j
‑
、
‑
(CH2)
h
SC(O)(CH2)
j
‑
、
‑
(CH2)
h
NR
b
‑
(CH2)
j
‑
、
‑
(CH2)
h
C(O)NR
b
‑
(CH2)
j
‑
、
‑
(CH2)
h
OC(O)NR
b
‑
(CH2)
j
‑
、
‑
(CH2)
h
NR
b
‑
C(O)(CH2)
j
‑
、
‑
(CH2)
h
NR
b
‑
C(O)O(CH2)
j
‑
、
‑
(CH2)
h
S(O)
y
NR
b
‑
(CH2)
j
‑
、
‑
(CH2)
h
OC(O)O(CH2)
j
‑
；其中y为0
‑
2的整数(如0、1、2)，h和j彼此独立地选自0
‑
10的整数，各R
b
彼此独立地选自：H、烷基、环烷基、芳基、杂环基和卤素；优选地，L3选自：单键、C1
‑
6亚烷基(例如
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2‑
)、
‑
OC(O)(CH2)2‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
C(O)O(CH2)2‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
C(O)(CH2)2‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)S(CH2)2‑
、
‑
C(O)S
‑
、
‑
C(O)NH
‑
(CH2)2‑
、
‑
C(O)NH
‑
、
‑
OC(O)O(CH2)2‑
、
‑
OC(O)O
‑
；更优选地，L3为C1
‑
6亚烷基，例如
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2‑
；或，L3为
‑
C(O)CH2CH2‑
。4.如权利要求1
‑
3任一项所述的化合物，其特征在于，R4选自：H、C1
‑
6烷基、卤素；优选地，R4为H。5.如权利要求1
‑
4任一项所述的化合物，其特征在于，R1和R2各自独立地为含有6至30个
碳原子的烷基，特别是含有6至30个碳原子的直链烷基，特别是含有10至2...

【专利技术属性】
技术研发人员：王庆彬，胡树振，郝婧，张白洮，朱长有，郭军，赵宣，
申请(专利权)人：天津键凯科技有限公司，
类型：发明
国别省市：