CO释放载体组合物、CO释放载体及其制备方法、声动力诱导CO释放的方法技术

本发明专利技术提供了一种CO释放载体组合物、CO释放载体及其制备方法，及一种声动力诱导CO释放的方法，涉及生物材料技术领域。CO释放载体组合物包括表面活性剂、稳定剂和CO气体；所述表面活性剂包裹CO气体；其中，所述表面活性剂与稳定剂的摩尔比为10:1

【技术实现步骤摘要】
CO释放载体组合物、CO释放载体及其制备方法、声动力诱导CO释放的方法


[0001]本专利技术涉及生物材料
，具体涉及一种CO释放载体组合物、CO释放载体及其制备方法，含有CO释放载体组合物或CO释放载体的药物组合物，以及一种声动力诱导CO释放的方法。

技术介绍

[0002]一个多世纪以来，一氧化碳(CO)一直被作为一种有毒物质进行研究。CO与血液中的血红蛋白具有高亲和力(其强度是O2与血红蛋白亲和力的220倍)，会干扰氧气向组织的输送，一旦CO与血红蛋白形成的碳氧血红蛋白(COHb)占据总血红蛋白含量的50％
‑
60％，人体就会出现昏迷、抽搐、呼吸抑制等致命后果。因此，CO一直背负污名。
[0003]近年来，这种偏见发生了变化。1968年，Tenhunen等人发现血红素加氧酶(HO)是负责血红素催化、诱导细胞内CO产生的限速酶，提示高浓度的COHb不一定会干扰血液的携氧能力。自此，CO被认为是哺乳动物系统中的一种多功能信号分子，与一氧化氮(NO)和硫化氢(H2S)具有类似的生物活性。目前，大量研究已证明CO具有显著的生物学效应，包括血管舒张、抗血栓形成、抗炎、抗菌、促进肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤细胞增殖等作用。这些有趣的生物活性激发了人们对开发基于CO治疗各种疾病的研究兴趣，如缺血/再灌注损伤、器官移植、炎症、脓毒症、微生物感染和癌症等。
[0004]然而由于难以处理和输送CO气体，其在体内的应用仍然具有很高的挑战性。目前临床中可供使用的CO吸入装置存在着诸多问题，如吸入高浓度的CO会导致中毒，且该方法缺乏目标选择性和剂量可控性，将造成全身毒副作用，尤其是对于那些对氧气水平非常敏感的重要器官(如中枢神经系统和心血管系统)。
[0005]为此，研究者们开发出了一类可释放CO的药物，即一氧化碳释放分子(CORMs)，这种分子主要由过渡金属羰基配合物构成，能够在特定部位释放CO，弥补了CO吸入装置的缺陷，在一定程度上实现了CO的精准递送。CORMs可以自发地释放CO或通过外源(如光、热)触发、内源性(如H2O2、酶、pH)刺激释放CO。然而，利用CORMs在体内释放CO仍然存在一些问题。从CORMs本身来说，CORMs在水中溶解度低、生物亲和性差、金属离子具有潜在的毒性、CO释放半衰期短、难以在深层组织中释放足够的CO；而从CORMs的触发方式来说，现有的触发方式无法兼顾高穿透深度、低组织损伤、高靶向性及可控性。这些困境限制了CORMs在临床中的推广与应用，更阻碍了以CO为基础的治疗方法的发展。
[0006]因此，亟需一种安全性高、靶向性强、可控性好的CO释放载体，推进CO治疗领域的发展。

技术实现思路

[0007]有鉴于此，本专利技术的目的在于克服现有技术中存在的CO气体递送和释放过程中无法兼顾生物安全性、组织穿透深度、可控靶向释放等问题，提供了一种CO释放载体组合物，
及含有该CO释放载体组合物的CO释放载体及其制备方法。本专利技术的CO释放载体组合物和/或CO释放载体能够与超声动力诱导配合使用，有利于CO在深层组织中的递送，并且能够兼顾生物安全性和可控靶向释放CO。
[0008]本专利技术的专利技术人发现，使用本专利技术的CO释放载体组合物在生物体内进行CO递送时，将一端亲水的表面活性剂包裹CO气体，具有良好的生物相容性，同时减少了CO气体运输过程中不必要的消耗及对非靶向组织的毒副作用。此外，本专利技术的CO释放载体组合物具有较好的稳定性，能够在生物体内循环较长时间(>3min)，从而更容易控制CO仅在目标组织中释放。因此，本专利技术的CO释放载体组合物具有生物安全性高、靶向性强、可控性好、组织穿透深度高等优点。
[0009]本专利技术第一方面提供了一种CO释放载体组合物，包括表面活性剂、稳定剂和CO气体；所述表面活性剂包裹CO气体；
[0010]其中，所述表面活性剂与稳定剂的摩尔比为10:1
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30。
[0011]在本专利技术中，所述表面活性剂为能够包裹CO气体，一端亲水的，对生物体无毒无害的表面活性剂(例如磷脂)，根据CO递送的组织位置和释放时间可以选择选择不同的表面活性剂。
[0012]在本专利技术中，所述稳定剂为与表面活性剂配合使用，增加CO释放载体组合物稳定性的物质，在此不作具体限定，根据表面活性剂的不同进行自由的选择，能够实现其功能即可。
[0013]本专利技术的上述CO释放载体组合物，一端亲水的表面活性剂包裹CO气体，具有良好的生物相容性和靶向性，稳定剂修饰使组合物具有较好的稳定性，能在体内循环较长时间(>3min，优选实施方式中能够>5min，甚至能够达到10min)，与超声动力诱导配合使用时能够在深层组织中递送CO。
[0014]优选地，本专利技术的CO释放载体组合物还包括惰性气体，所述惰性气体与CO气体混合均匀包裹于表面活性剂核心。
[0015]术语“惰性气体”是指进入人体后不容易发生反应的稳定气体，具有较高的生物安全性，经肺排出。
[0016]本专利技术中，惰性气体与CO气体混合，增强CO在气核中的稳定性。
[0017]优选地，所述惰性气体与CO的体积比为20:1
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200。
[0018]优选地，所述惰性气体选自全氮气、氩气、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷或六氟化硫中的一种或多种。
[0019]本专利技术上述表面活性剂、稳定剂，惰性气体与CO气体的特定配比即能够实现CO释放载体组合物较好的效果，为了进一步增加CO的负载量并保持或提高稳定性。优选惰性气体与CO的体积比为5:1
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20；更优选为3:1
‑
9。优选所述表面活性剂与稳定剂的摩尔比为10:1
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20；优选10:1
‑
10。
[0020]在本专利技术的一种具体实施方式中，所述表面活性剂为磷脂、脂肪酸山梨坦或聚山梨酯中的一种或多种。为了与本专利技术的CO释放载体组合物中的其他成分发挥更好的协同作用。更优选地，所述磷脂选自二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC、C14)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC、C18)、二芥酰磷脂酰胆碱(DEPC)、1,2
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dipalmitoyl
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sn
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glycero
‑3‑
phosphocholine(DBPC、C22)中的一种或多种；所述脂肪酸山梨坦为脂肪酸
山梨坦
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60(Span 60)；所述聚山梨酯为聚山梨酯
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80(Tween 80)。
[0021]在本专利技术的一种具体实施方式中，所述稳定剂为二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺
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聚乙二醇2000(DMPE
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PEG2000)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺
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聚乙二醇2000(DPPE
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PEG2000)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种CO释放载体组合物，其特征在于，包括表面活性剂、稳定剂CO气体；所述表面活性剂包裹CO气体；其中，所述表面活性剂与稳定剂的摩尔比为10:1
‑
30。2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，还包括惰性气体，所述惰性气体与CO气体混合均匀包裹于表面活性剂核心；优选地，所述惰性气体与CO的体积比为20:1
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200，优选为5:1
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20；更优选为3:1
‑
9；优选地，所述惰性气体选自氮气、氩气、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷或六氟化硫中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述表面活性剂与稳定剂的摩尔比为10:1
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20；优选10:1
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10；优选地，所述表面活性剂包括磷脂、脂肪酸山梨坦或聚山梨酯中的一种或多种；优选地，所述稳定剂包括二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺
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聚乙二醇2000、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺
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聚乙二醇2000、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺
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聚乙二醇2000、Pluronic F68、Pluronic F108、聚乙二醇4000、聚乙二醇2000、磷酸二十六烷基酯中的一种或多种。4.一种CO释放载体，其特征在于，包括权利要求1
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3任意一项所述的CO释放载体组合物。5.根据权利要求4所述的载体，其特征在于，所述CO释放载体为在声动力诱导下调控释放CO的载体；优选地，所述CO释放载体的结构为空心球状，优选空心微球或纳球；优选地，所述CO释放载体的球状结构从内到外依次为CO/惰性气体核
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表面活性剂/稳定剂外壳；优选地，所述CO释放载体的粒径为0.3
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6μm，更优选为0.4
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2μm。6.权利要求4或5所述的CO释放载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(a)将表面活性剂、稳定剂与溶剂A混合接触，得到溶液I；(b)将所述溶液I乳化至均匀，得到溶液II；(c)将所述溶液II与惰性气体和CO气体接触并高速混合。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中，乳化采用高...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭雯雨，黄硕，张珏，
申请(专利权)人：南京超维景生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：