苯骈三氮唑烷基衍生物在制备治疗或预防心血管疾病的药物中的应用制造技术

苯骈三氮唑烷基衍生物在制备治疗或预防心血管疾病的药物中的应用，属于医药技术领域，具体涉及如式(I)所示的2H

【技术实现步骤摘要】
苯骈三氮唑烷基衍生物在制备治疗或预防心血管疾病的药物中的应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种苯骈三氮唑烷基衍生物在制备治疗或预防心血管疾病的药物中的应用。

技术介绍

[0002]心血管疾病是危害人类健康的第一杀手。心血管疾病中，仅仅是缺血性心脏病的死亡人数就超过全部肿瘤的死亡人数。急性冠脉综合征、缺血性脑卒中的共同病理学基础是血小板异常激活引起的动脉血栓形成，抗血小板治疗效果肯定。动脉粥样斑块破裂是血小板异常激活的常见诱因，发病3
‑
6小时支架置入具有立竿见影的效果。支架作为血管内异物，本身有激活血小板、诱发血栓形成的风险。置入支架后，为防止支架内血栓形成，需长期甚至终身服用抗血小板药，抗血小板药临床需求巨大。
[0003]临床上现有抗血小板药物主要有环加氧酶抑制剂(如阿司匹林)、P2Y
12
受体拮抗剂(如氯吡格雷、普拉格雷)、磷酸二酯酶抑制剂(如西洛他唑)、纤维蛋白原受体拮抗剂、凝血酶受体PAR1拮抗剂等五大类。但上述五类抗血小板药临床也存在不足：口服抗血小板药物阿司匹林、氯吡格雷起效缓慢；多数口服抗血小板药物如阿司匹林、氯吡格雷抗血小板作用温和、抗血小板治疗不能完全防止临床血栓事件的发生。此外，患者存在“阿司匹林抵抗”、“氯吡格雷抵抗”，反应明显者容易出现出血副作用，因此研究新的抗血小板药具有临床意义。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是公开一种2H
‑
苯骈三氮唑烷基衍生物在制备治疗心血管药物中的用途。<br/>[0005]本专利技术公开的2H
‑
苯骈三氮唑烷基衍生物为式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐，所述的盐包括盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、枸橼酸盐、琥珀酸盐，其盐可含有0.5
‑
3分子的结晶水：
[0006][0007]其中：
[0008]X代表：C3‑
C4的烷基或C3‑
C4的烷氧基；
[0009]Y代表：CH或N；
[0010]Z代表：O或S；
[0011]R代表：氢原子可以任选被1
‑
3个卤原子取代，所述卤族元素选自氟、氯、溴。
[0012]进一步地，所述的2H
‑
苯骈三氮唑烷基衍生物为如下所示化合物中任一种：
[0013](1)1
‑
(4
‑
(4
‑
苯并异噁唑基)哌嗪
‑1‑
基)丁基
‑
2H
‑
苯骈三氮唑、
[0014](2)1
‑
(4
‑
(4
‑
苯并异噻唑基)哌嗪
‑1‑
基)丁基
‑
2H
‑
苯骈三氮唑、
[0015](3)1
‑
(3
‑
(4
‑
苯并异噻唑基)哌嗪
‑1‑
基)丙基
‑
2H
‑
苯骈三氮唑、
[0016](4)1
‑
(4
‑
(4
‑
(3
‑
(6
‑
氟苯并异噁唑基))哌啶
‑1‑
基)丁基
‑
2H
‑
苯骈三氮唑、
[0017](5)1
‑
(3
‑
(4
‑
(3
‑
(6
‑
氟苯并异噁唑基))哌啶
‑1‑
基)丙基
‑
2H
‑
苯骈三氮唑、
[0018](6)1
‑
(3
‑
(4
‑
(3
‑
(6
‑
氟苯并异噁唑基))哌嗪
‑1‑
基)丙基
‑
2H
‑
苯骈三氮唑、
[0019](7)1
‑
(4
‑
(4
‑
(3
‑
(6
‑
氟苯并异噁唑基))哌嗪
‑1‑
基)丁基
‑
2H
‑
苯骈三氮唑
[0020]具体化学结构式如下表所示：
[0021][0022][0023]合成路线通式：
[0024][0025]其中，X、Y、Z和R如上所述定义。
[0026]以化合物(1)为例，以取代1H
‑
苯骈三氮唑为原料，在氢氧化钠水溶液中，与1
‑
溴
‑4‑
氯丁烷进行缩合反应，制备1
‑
(4
‑
氯丁基)
‑
1H
‑
苯骈三氮唑(收率约70％)和1
‑
(4
‑
氯丁基)
‑
2H
‑
苯骈三氮唑(收率约30％)，经硅胶柱层析纯化得到1
‑
(4
‑
氯丁基)
‑
2H
‑
苯骈三氮唑(纯度＞95％)；再与苯并异噁唑哌嗪进行取代反应，制备式(I)所示化合物，最后经酸化成盐制备相应的盐。采用上述方法可制备化合物(2)～(7)及其盐。
[0027]本专利技术的式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐，可以组合物的形式通过口服、注射等方式施用于需要这种治疗的患者，具体剂量要可根据临床实验结果及患者的病情、年龄等由医师决定。
[0028]一种药物组合物包含所述的2H
‑
苯骈三氮唑烷基衍生物中任一种或多种，或所述衍生物在药学上可接受的盐及药学上可接受的载体；所述及的载体是指药学领域常规的载体，例如：稀释剂、赋形剂如水；粘合剂如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮；填充剂如淀粉；崩裂剂如碳酸钙、碳酸氢钠；润滑剂如硬脂酸钙或硬脂酸镁。另外，还可以在所述药物组合物中加入其他辅助剂如香味剂和甜味剂。所述药物组合物在用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊；用于注射时，可将其制备成注射液。
[0029]本专利技术的所述药物组合物的各种剂型依据本领领域常规的方法进行制备，其中活性成分的含量为0.1％～99.5％(重量比)。
[0030]本专利技术所述的2H
‑
苯骈三氮唑烷基衍生物或包含所述衍生物的药物组合物在制备治疗或预防心血管疾病的药物中的应用。
[0031]本专利技术所述的2H
‑
苯骈三氮唑烷基衍生物或包含所述衍生物的药物组合物在制备治疗或预防血小板聚集疾病药物中的应用。
[0032]本专利技术所述的2H
‑
苯骈三氮唑烷基衍生物或包含所述衍生物的药物组合物在制备治疗或预防心肌梗死、血栓本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种苯骈三氮唑烷基衍生物作为活性成分在制备治疗或预防心血管疾病药物中的应用。2.一种苯骈三氮唑烷基衍生物作为活性成分在制备治疗或预防血小板聚集疾病药物中的应用。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述心血管疾病为心肌梗死、血栓形成中风、暂时性局部缺血发作和/或外周血管疾病。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述心血管疾病为不稳定或稳定心绞痛。5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述苯骈三氮唑烷基衍生物结构式为：其中：X代表：C3‑
C4的烷基或C3‑
C4的烷氧基；Y代表：CH或N；Z代表：O或S；R代表：氢原子可以任选被1
‑
3个卤原子取代，所述卤族元素选自氟、氯、溴。6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述苯骈三氮唑烷基衍生物为如下所示化合物种任一种：(1)1
‑
(4
‑
(4
‑
苯并异噁唑基)哌嗪
‑1‑
基)丁基
‑
2H
‑
苯骈三氮唑、(2)1
‑
(4
‑
(4
‑
苯并异噻唑基)哌嗪
‑1‑
基)丁基
‑
2H
‑
苯骈三氮唑、(3)1
‑
(3
‑
(4
‑
苯并异噻唑基)哌嗪
‑1‑
基)丙基
‑
2H
‑
苯骈三氮唑、(4)1
‑
(4
‑
(4
‑
(3

【专利技术属性】
技术研发人员：王朋，徐静，
申请(专利权)人：皮摩尔新药辽宁有限公司，
类型：发明
国别省市：