苯并异噻唑化合物及其药物组合物和应用制造技术

苯并异噻唑化合物及其药物组合物和应用，属于医药技术领域，具体涉及一种式(I)所示的新型结构2H

【技术实现步骤摘要】
苯并异噻唑化合物及其药物组合物和应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种苯并异噻唑化合物及其药物组合物和应用。

技术介绍

[0002]早泄(Premature ejaculation，早泄)是最常报告的男性性功能障碍之一，全球成年男性早泄发病率为20％～30％，严重影响夫妻感情和家庭和谐。2014年，国际性医学会(The International Society for Sexual Medicine,ISSM)提出了第一个基于证据的原发性早泄的全面定义。目前临床应用的药物主要为达泊西汀、局部麻醉药等，已为早泄的药物治疗开辟了新的道路。但是这些药物存在疗效差、不良反应多、停药率高等问题。达泊西汀是目前全球唯一上市治疗早泄的药物，临床常见不良反应包括恶心、腹泻、头痛、失眠等，也有极低的严重不良反应，如晕厥。达泊西汀临床停药率很高，累积停用率随时间增加。局部麻醉药可通过降低阴茎头的敏感性延迟射精时间，但常见不良反应是可引起阳痿，性满意度较差。
[0003]临床医生经常超适应症的使用5
‑
HT再摄取抑制剂(SSRIs)药物，但患者不能突然停药，需在2～3月内逐渐减量，防止SSRIs停药综合征，因此临床使用受限，依从性很低。长期应用精神类药物，患者本身接受性较差。因此研究新的治疗早泄药具有临床意义。

技术实现思路

[0004]针对上述问题，本专利技术公开一种新型结构2H
‑
苯并三氮唑取代的苯并异噻唑化合物，以及包含该化合物的药物组合物和其在制备治疗或预防早泄药物中的应用。
[0005]本专利技术公开的式(I)所示的苯并异噻唑化合物及其药学上可接受的盐，所述的盐包括盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、枸橼酸盐、琥珀酸盐等，其盐可含有0.5
‑
3分子的结晶水：
[0006][0007]一种药物组合物，包含所述的苯并异噻唑化合物或其在药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体；所述及的载体是指药学领域常规的载体，包括：稀释剂、赋形剂如水；粘合剂如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮；填充剂如淀粉；崩裂剂如碳酸钙、碳酸氢钠；润滑剂如硬脂酸钙或硬脂酸镁。另外，还可以在所述药物组合物中加入其他辅助剂如香味剂和甜味剂。所述药物组合物在用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂、口溶膜剂或胶囊；用于外用时，将其制备成喷雾剂、擦剂、膏剂；用于注射时，可将其制备成注射液。
[0008]本专利技术所述的药物组合物的各种剂型依据本领域常规的方法进行制备，其中活性成分的含量为0.1％～99.5％(重量比)。
[0009]本专利技术所述的苯并异噻唑化合物，或其药学上可接受的盐，或包含所述化合物的药物组合物在制备治疗和/或预防早泄的药物中的应用。
[0010]本专利技术的有益效果：
[0011]本专利技术所述化合物具有显著的抗早泄作用，本品与临床现有唯一批准上市药物达泊西汀相比，具有显著的治疗特点和实质性的技术进步。
[0012]本专利技术所述化合物或其药学上可接受的盐，为一类全新结构的2H
‑
苯并三氮唑取代的苯并异噻唑化合物。经体内活性试验研究，该化合物的抗早泄活性明显强于在售药物达泊西汀。
附图说明
[0013]图1：PCA诱导后30min内Wistar大鼠射精总次数柱状图，One
‑
way ANOVA，Dunnett post hoc，***P<0.001，与PE model组比较，N＝5。
[0014]图2：PCA诱导后30min内Wistar大鼠初次射精潜伏期柱状图，One
‑
way ANOVA，Dunnett post hoc，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，与PE model组比较，N＝5。
[0015]图3：PCA诱导后30min内Wistar大鼠储精囊收缩次数柱状图，One
‑
way ANOVA，Dunnett post hoc，***P<0.001，与PE model组比较，N＝5。
[0016]图4：PCA诱导后30min内Wistar大鼠初次储精囊收缩潜伏期柱状图，One
‑
way ANOVA，Dunnett post hoc，**P<0.01，***P<0.001，与PE model组比较，N＝5。
[0017]图5：PCA诱导后30min内Wistar大鼠储精囊基础压力柱状图，One
‑
way ANOVA，Dunnett post hoc，***P<0.001，与PE model组比较，N＝5。
[0018]图6：PCA诱导后30min内Wistar大鼠储精囊压力峰值柱状图，One
‑
way ANOVA，Dunnett post hoc，***P<0.001，与PE model组比较，N＝5。
具体实施方式
[0019]试剂和溶剂购自Sigma
‑
Aldrich或Fisher Scientific，无需进一步纯化即可使用。所有反应进行薄层色谱分析(硅胶GF
‑
254薄层板)和LC
‑
MS监测。柱层析纯化使用300
‑
400目硅胶(青岛海洋化工有限公司)。1H和
13
C NMR光谱记录在Bruker AV
‑
400核磁共振仪测定，以TMS作为内标。通过LC
‑
MS分析确定的化合物纯度大于95％，并同时用于记录化合物的MS光谱。LC
‑
MS分析使用Shimadzu LCMS
‑
2020。
[0020]实施例1
[0021](1)关键中间体：1
‑
(4
‑
氯丁基)
‑
2H
‑
苯并三氮唑的制备
[0022][0023]苯并三氮唑30.0g(251mmol)、1
‑
溴
‑4‑
氯丁烷39.3g(229mmol)、四丁基溴化铵1.85g(6mmol)、氢氧化钠水溶液240g(20％)置于500mL单口瓶中，充分搅拌至物料完全溶解。升温至60℃，搅拌反应2h，TLC监控反应进程。反应完毕后，二氯甲烷240mL
×
3萃取，无水
硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂，经硅胶层析柱分离纯化得淡黄色油状液体10.23g(产率19.44％)。
[0024](2)目标化合物的制备
[0025]将3
‑
(1
‑
哌嗪基)
‑
1，2
‑
苯并异噻唑1.88g，三乙胺(3.3g)、碘化钾(1.4g)、乙腈1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种苯并异噻唑化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物结构式如下：2.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的苯并异噻唑化合物或其在药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，在用于口服时，制剂选自片剂、口溶膜剂、粉剂、胶囊；用于外用时，将其制备成喷雾剂、擦剂、...

【专利技术属性】
技术研发人员：王朋，
申请(专利权)人：皮摩尔新药辽宁有限公司，
类型：发明
国别省市：