包含长效吸入性类固醇和长效β2受体激动剂组合的药物制剂制造技术

本申请公开了一种包含长效吸入性类固醇和长效β2受体激动剂组合的药物制剂，涉及药物制剂技术领域。所述的长效吸入性类固醇药物选自氟替卡松(Fluticasone)，或者药学上可接受的盐；所述的β2受体激动剂选自维兰特罗(Vilanterol)、奥达特罗(Olodaterol)、茚达特罗(Indacaterol)，或者它们任何药学上可接受的盐、异构体或水合物；所述的药物制剂的剂型为混悬液或共混悬液。本申请通过控制药物辅料的种类以及制备方法使制备得到的药物制剂的稳定性明显提高，另外本申请还公开了所述的药物制剂在制备预防或治疗哮喘、慢性阻塞性肺病等呼吸系统疾病的吸入用药物组合物的用途。等呼吸系统疾病的吸入用药物组合物的用途。等呼吸系统疾病的吸入用药物组合物的用途。

【技术实现步骤摘要】
包含长效吸入性类固醇和长效
β
2受体激动剂组合的药物制剂


[0001]本申请涉及药物制剂
，具体涉及一种包含长效吸入性类固醇和长效β2受体激动剂组合的药物制剂。

技术介绍

[0002]慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)是一种常见的慢性呼吸系统疾病，COPD患病人数多，病死率高，影响民众健康并给社会带来沉重的经济负担。COPD主要表现为不完全可逆的气流受限，病情通常会逐步加重，并与肺组织对有害微粒或有害气体的异常炎症反应有关。由于吸入频次高及装置复杂，治疗依从性成为COPD和哮喘患者共同存在的医疗难题。因而，能快速起效，且支气管扩张作用可持续24h的新一代长效β2受体激动剂(Long
‑
acting beta
‑
agonist,LABA)有望提高治疗的依从性。
[0003]目前，治疗或预防COPD和哮喘的疗法包括使用长效支气管扩张剂或一种或多种吸入皮质类固醇(ICS)。
[0004]吸入支气管扩张剂是COPD和哮喘疗法的基础，因为其能够缓解症状、减少疾病发作和改善生活质量。这些药物还可以改善气流限制和充气过度，从而减少呼吸活动并改善运动耐量。而且，支气管扩张剂可以减少呼吸肌疲劳和改善粘液纤毛清除功能。
[0005]支气管扩张剂包括β2激动剂，β2激动剂可以是短效的以用于立即减轻哮喘症状，或者长效的以用于长期预防哮喘症状。
[0006]长效β2激动剂(LABA)或超长效β2激动剂(ULABA)在患有哮喘和COPD的患者中能够改善肺功能、减少症状并防范运动诱发的呼吸困难。LABA通过引起气道平滑肌的延长松弛而引起支气管扩张。其次LABA也发挥其他作用，如抑制气道平滑肌细胞增殖和炎性介质释放，以及非平滑肌作用，如刺激粘膜纤毛转运功能、呼吸道粘膜的细胞保护以及弱化中性粒细胞募集和活化。
[0007]另外，使用LABA可以减少药物服用的频率，市售每日两次的LABA包括沙美特罗，福莫特罗和阿福莫特罗；市售每日一次的超长效β2激动剂ULABA包括茚达特罗、维兰特罗、卡莫特罗和奥达特罗。
[0008]尽管β2激动剂和抗胆碱能药物提供了支气管收缩的症状缓解，但是作为炎症的COPD的另一要素需要如用类固醇进行单独治疗，大多数吸入皮质类固醇需要以多次给药方案施用。
[0009]皮质类固醇显示出对如COPD等呼吸性病症的病理中涉及的炎性细胞和炎性介质的抑制作用。利用皮质类固醇/糖皮质激素进行治疗被认为是对于COPD目前已有的最有潜力和有效的疗法的一种。
[0010]目前存在若干市售的包含LABA和吸入皮质类固醇(ICS)的组合的吸入用药物组合物。用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的药物组合实例为沙美特罗/丙酸氟替卡松(diskus和HFA)和富马酸福莫特罗二水合物/布地奈德(Symbicort)；福莫特罗和莫米松(Dulera)；沙美特罗/糠酸氟替卡松(AirDuo
TM
)；维兰特罗、糠酸
氟替卡松等干粉剂(DPI)和气雾剂(MDI)。
[0011]其中，糠酸氟替卡松(Fluticasone Furoate)，化学结构式如下：
[0012][0013]糠酸氟替卡松为新型合成氟化糖皮质激素，于2007年4月获美国FDA批准用于治疗季节性和常年性变应性鼻炎，作为一种快速起效的强效糖皮质激素，已成为变应性鼻炎的经典治疗药物。与丙酸氟替卡松相比，糠酸氟替卡松受体亲和力更高；从糖皮质激素受体到细胞核的转运更快，核内滞留时间更长；选择性超过其他糖皮质激素；细胞外流作用降低且细胞内结合增多，药效持续时间延长。与其他糖皮质激素相比，糠酸氟替卡松在应答蛋白酶或机械性细胞损伤过程中保持上皮完整性并降低上皮通透性的作用最强。
[0014]三苯乙酸维兰特罗(Vilanterol Trifenatate)，化学结构式如下：
[0015][0016]三苯乙酸维兰特罗是一个新型经口吸入的长效选择性β2受体激动剂，与沙美特罗相比，起效更快、作用时间更持久。此外，三苯乙酸维兰特罗对β2受体的亲合力较对J31受体和β2受体高1000倍，具有高度选择性。临床研究表明，三苯乙酸维兰特罗的支气管扩张作用可持续24小时，连续日服一次治疗4周，可明显改善COPD患者的肺功能，且耐受性、安全性均良好，LABA类效应(血糖水平升高、高血压、血钾水平降低、颤抖和心悸)的不良反应发生率。
[0017]盐酸奥达特罗(Olodaterol HCl)，化学结构式如下：
[0018][0019]盐酸奥达特罗是一种超长效β2
‑
肾上腺能受体激动剂，由于它的半衰期更长、可每日1次用药，故有望提高患者的治疗依从性。盐酸奥达特罗由Boehringer Ingel Chemicalbookheim公司开发，2014年在美国上市，是一种新型选择性速效LABA，对β2
‑
肾上腺能受体(简称β2
‑
受体)的选择性高，起效迅速，半衰期长、超过12h，可维持24h的支气管扩张作用，故可每日1次用药。
[0020]马来酸茚达特罗(Indacaterol Maleate)，化学结构式如下：
[0021][0022]茚达特罗作为一种支气管舒张剂，属于长效吸入β2受体激动剂(LABA)类，适用于成人慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的维持治疗。茚达特罗具有5分钟起效、持续24小时的特点。马来酸茚达特罗由瑞士诺华制药公司生产，2009年以来已在全球70多个国家和地区上市；2012年6月经国家药监局批准在华上市，商品名是国内首个获批用于治疗COPD的LABA类单一制剂。
[0023]美国专利US11116721 B2中公开了包含长效β2激动剂三苯乙酸维兰特罗和长效类固醇糠酸氟替卡松的组合干粉吸入药物；中国专利CN104470503A公开了包含长效β2激动剂三苯乙酸维兰特罗和长效类固醇糠酸氟替卡松以及芜地溴铵的组合干粉吸入药物。中国专利CN103501776A公开了包含甘罗铵、维兰特罗和糠酸氟替卡松的组合干粉吸入药物。
[0024]但是目前的药物组合物多为干粉吸入药物，无法满足重症和极其严重哮喘及COPD病人的临床需求，因此需要为无法使用便携式如干粉剂(Dry Powder Inhaler,DPI)，定量喷雾剂(Metered
‑
dose Inhaler,MDI)和软雾剂(Soft Mist Inhaler,SMI)的患者提供一种治疗方案，并且可以提供用于一日一次使用来治疗哮喘和COPD的包含长效吸入性类固醇和长效β2受体激动剂组合的吸入混悬液。

技术实现思路

[0025]针对现有技术中存在的的问题，本申请一个目的提供一种包含长效吸入性类固醇和长效β2受体激动剂组合的药物制剂；所述的药物制剂可实现一日一次使用来治疗哮喘和COPD。
[0026]所述的长效吸入性类固醇药物选自氟本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种包含长效吸入性类固醇和长效β2受体激动剂组合的药物制剂，其特征在于：包括：所述的长效吸入性类固醇药物选自氟替卡松，或者药学上可接受的盐；所述的长效β2受体激动剂选自维兰特罗、奥达特罗、茚达特罗，或者它们任何药学上可接受的盐、异构体或水合物；所述的药物制剂的剂型为混悬液或共混悬液；所述的药物制剂的pH值为2.5
‑
6.0。2.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于：按体积计至少90％的活性剂颗粒具有7μm或更小的光学直径；按体积计至少50％的活性剂颗粒具有5μm或更小的光学直径。3.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于：所述的长效吸入性类固醇药物选自氟替卡松为糠酸氟替卡松；所述的长效β2激动剂选自维兰特罗、奥达特罗和茚达特罗中的一种或几种，其中，所述维兰特罗为维兰特罗三苯乙酸盐的形式；所述奥达特罗为奥达特罗盐酸盐的形式；所述茚达特罗为茚达特罗马来酸盐形式。4.根据权利要求3所述的药物制剂，所述药物制剂为包括糠酸氟替卡松和三苯乙酸维兰特罗的雾化吸入混悬液或共混悬液；其中糠酸氟替卡松的日吸入剂量为25
‑
1000μg，三苯乙酸维兰特罗的日吸入剂量为10
‑
100μg。5.根据权利要求4所述的药物制剂，其特征在于：所述的药物制剂还包含磺丁基
‑
β
‑
环糊精；所述药物制剂中磺丁基
‑
β
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环糊精的浓度为5
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：李君宁，狄颖峰，
申请(专利权)人：立生医药苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：