一种铵盐离子液体催化环合反应制备伊索克酸的方法技术

本发明专利技术提供一种铵盐离子液体催化环合反应制备伊索克酸的方法，包括：按重量比，加入4

【技术实现步骤摘要】
一种铵盐离子液体催化环合反应制备伊索克酸的方法


[0001]本专利技术涉及一种铵盐离子液体催化环合反应制备伊索克酸的方法，属于化学催化合成领域。

技术介绍

[0002]离子液体(Ionic Liquids，ILs)是一种由有机阳离子和无机或者有机小分子阴离子组成的，在室温条件下呈现为液体状态的熔融盐物质。离子液体因其宽泛的温域，即在很宽的温域范围内能够很好的以稳定的熔融盐的形式存在；而且离子液体由于阴阳离子的可调节性，使得其在实际反应以及工业化中具有无限可能，同时离子液体也使其能够在反应中起到溶剂与催化剂的作用。离子液体中阳离子主要控制离子液体的极性，阴离子决定其催化性能，改变阳离子调整离子液体的极性可以达到产物与原料的直接分离，进而实现工业上的循环生产。
[0003]与传统的催化剂相比，以路易斯酸为无机阴离子合成路易斯酸盐离子液体，同时路易斯酸也因为其可控的酸碱性使得其对于路易斯酸类催化的反应具有无限可能。
[0004]伊索克酸是合成新型抗过敏药物盐酸奥洛他定的关键中间体。奥洛他定是由日本协和发酵公司开发并上市的口服抗过敏药，具有抗组腔作用，而且能抑制组脏、花生四烯酸、血栓素、白三烯等化学递质和速激肤类神经传导物质的释放，对慢性等麻痊、过敏性鼻炎、支气管哮喘、湿荡、皮炎等各种过敏性疾病具有良好疗效，具有良好的市场前景。
[0005]目前，国内制备伊索克酸均采用缩合、水解、酸化、环合四步反应，以及多次萃取和重结晶操作的传统工艺路线，繁琐的传统工艺流程决定了国产伊索克酸的成本高。特别是环化反应中多采取多聚磷酸与冰醋酸共同催化反应，造成其废水量大，生产成本高。
[0006]迄今为止，还未有文献报道利用铵盐离子液体作为催化剂，催化环合反应制备伊索克酸，探索一种简单、高效、低废制备伊索克酸的方法。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种铵盐离子液体催化环合反应制备伊索克酸的方法，本专利技术以更高效的铵盐离子液体作为催化剂，代替伊索克酸传统制备工艺中采用的多聚磷酸与冰醋酸，降低生产成本，减短反应周期，提高收率。
[0008]为解决上述技术问题，本专利技术提供如下技术方案：一种铵盐离子液体催化环合反应制备伊索克酸的方法，包括：
[0009](1)环合：按重量比，加入4
‑
[(2
‑
羧甲基苯氧基)甲基]苯甲酸2
‑
4份、五氧化二磷2
‑
8份、铵盐离子液体4
‑
12份和溶剂6
‑
14份，加热至30
‑
100℃反应2
‑
10h；
[0010](2)后处理：反应结束后，按重量比加入10
‑
60份水，淬灭离子液体后，过滤其水解产物，对滤液加入10
‑
30份乙酸乙酯，萃取三次，合并有机相，对有机相加入活性炭脱色，过滤活性炭，蒸除溶剂乙酸乙酯，得伊索克酸粗品；
[0011](3)提纯：用乙酸乙酯溶解伊索克酸粗品，精制脱色，得伊索克酸。
[0012]本专利技术的优选技术方案中，在步骤(1)中，所述铵盐离子液体的结构如式(I)所示：
[0013][0014]其中，R选自氢、苯基、苄基、甲氧基、甲基、乙基、丁基和己基中的一种，X
‑
为ZnCl3
‑
、FeCl4
‑
、Br
‑
、BF4
‑
、PF6
‑
和AlCl4
‑
中的一种。
[0015]本专利技术的优选技术方案中，所述铵盐离子液体通过如下方法制备：
[0016]常温下，按摩尔比加入铵类盐酸盐8
‑
12份和阴离子盐类6
‑
14份，氮气保护下，加热搅拌或常温搅拌1
‑
8h，反应结束后用乙酸乙酯洗涤，得铵盐离子液体。
[0017]本专利技术的优选技术方案中，所述铵类盐酸盐包括三苯基胺盐酸盐、三乙基胺盐酸盐和三己基胺盐酸盐中的一种；所述阴离子盐类包括氯化锌、无水氯化铝和氯化铁中的一种。
[0018]本专利技术的优选技术方案中，所述加热搅拌的温度为30
‑
85℃，优选为45
‑
65℃；加热搅拌或常温搅拌4
‑
6h。
[0019]本专利技术的优选技术方案中，还包括干燥步骤，将铵盐离子液体置于真空干燥箱中干燥。
[0020]本专利技术的优选技术方案中，在步骤(1)中，所述反应温度为45
‑
90℃，优选为65℃
‑
85℃；反应3
‑
9h，优选为4
‑
8h。
[0021]本专利技术的优选技术方案中，在步骤(1)中，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基亚砜和N，N
‑
二甲基甲酰胺中的一种，优选为乙酸乙酯。
[0022]本专利技术的优选技术方案中，在步骤(2)中，所述活性炭的用量为有机相重量的1
‑
8％。
[0023]本专利技术的优选技术方案中，在步骤(3)中，所述乙酸乙酯的用量为伊索克酸粗品重量的3
‑
8倍，在60
‑
85℃下溶解。
[0024]与现有技术相比，本专利技术具有如下技术效果：
[0025]1、本专利技术采用铵盐离子液体作为催化剂，代替伊索克酸传统制备工艺中采用的多聚磷酸与冰醋酸，产生的废水量小，极大地降低生产成本，使工艺更加绿色环保。
[0026]2、本专利技术所用的铵盐离子液体，简单易制得，成本低，性质稳定，较传统制备工艺所用的多聚磷酸与冰醋酸污染性小，毒性低。
附图说明
[0027]图1为实施例4制备的伊索克酸的1H
‑
NMR谱图；
[0028]图2为实施例4制备的伊索克酸的13C
‑
NMR谱图；
[0029]图3为实施例4制备的伊索克酸的FT
‑
IR图。
具体实施方式
[0030]下面结合说明书附图和具体实施例，进一步阐述本专利技术。这些实施例仅用于说明
本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。下面实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域常规条件或按照制造厂商建议的条件。本领域的技术人员在专利技术的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本专利技术所要求保护的范围。
[0031]实施例1
[0032]本实施例提供一种三苯基铵氯化锌盐的制备方法，包括：
[0033]称量0.02mol三苯基胺盐酸盐(5.6358g)和0.02mol氯化锌(2.726g)，氮气保护下，在45℃搅拌反应4h，得到白色固体，使用10ml乙酸乙酯洗涤三次，在真空干燥箱中干燥一夜，得8.036g白色粉末，产率为96.12％。
[0034]实施例2
[0035]本实施例提供一种三乙基铵氯化铝盐的制备方法，包括：
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种铵盐离子液体催化环合反应制备伊索克酸的方法，其特征在于，包括：(1)环合：按重量比，加入4
‑
[(2
‑
羧甲基苯氧基)甲基]苯甲酸2
‑
4份、五氧化二磷2
‑
8份、铵盐离子液体4
‑
12份和溶剂6
‑
14份，加热至30
‑
100℃反应2
‑
10h；(2)后处理：反应结束后，按重量比加入10
‑
60份水，淬灭离子液体后，过滤其水解产物，对滤液加入10
‑
30份乙酸乙酯，萃取三次，合并有机相，对有机相加入活性炭脱色，过滤活性炭，蒸除溶剂乙酸乙酯，得伊索克酸粗品；(3)提纯：用乙酸乙酯溶解伊索克酸粗品，精制脱色，得伊索克酸。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述铵盐离子液体的结构如式(I)所示：其中，R选自氢、苯基、苄基、甲氧基、甲基、乙基、丁基和己基中的一种，X
‑
为ZnCl3
‑
、FeCl4
‑
、Br
‑
、BF4
‑
、PF6
‑
和AlCl4
‑
中的...

【专利技术属性】
技术研发人员：李攻本，聂天晶，毛可斌，徐伟，
申请(专利权)人：北京联本医药化学技术有限公司，
类型：发明
国别省市：