艾塞那肽类似物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及糖基化到特定残基的艾塞那肽类似物及其用途，本发明专利技术提供与现有的艾塞那肽及其类似物相比表现出体内稳定性得到提高的新型糖尿病治疗物质，本发明专利技术涉及艾塞那肽二聚体类似物及其用途，本发明专利技术提供与现有的艾塞那肽及其类似物相比表现出体内稳定性显著得到提高的新型糖尿病治疗物质。提高的新型糖尿病治疗物质。提高的新型糖尿病治疗物质。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】艾塞那肽类似物及其用途


[0001]本专利申请要求于2019年8月13日向韩国专利局提交的韩国专利第10
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2019
‑
0098911号的优先权，该专利申请的全部内容在此引入本申请作为参考。
[0002]本专利申请要求于2020年8月12日向韩国专利局提交的韩国专利第10
‑
2020
‑
0101087号的优先权，该专利申请的全部内容在此引入本申请作为参考。
[0003]本专利申请要求于2020年8月12日向韩国专利局提交的韩国专利第10
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2020
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0101088号的优先权，该专利申请的全部内容在此引入本申请作为参考。
[0004]本专利技术涉及糖基化艾塞那肽类似物及其用途。
[0005]本专利技术涉及艾塞那肽二聚体类似物及其用途。

技术介绍

[0006]糖基化(glycosylation)是将糖附着在体内表达的蛋白质上的过程，是发生在作为细胞内小器官的高尔基体中的一种反应，已知由糖基化形成的糖蛋白参与各种生物学现象，例如细胞间结合、组织发育、免疫反应和激素作用等。糖的结构研究始于1880年，至今一直在积极进行糖和糖基化的研究，最近，利用糖基化技术进行药物开发的研究正在进行中。
[0007]艾塞那肽(exenatide)是一种从在美国西南部栖息的吉拉毒蜥(Heloderma suspectum)的唾液腺中分离出来的胰高血糖素样肽
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1(Glucagon
‑
like Peptide
‑
1，GLP
‑
1)的功能类似物(analog)，被用作2型糖尿病的肽治疗剂。最近，正在积极开发包括艾塞那肽在内的GLP
‑
1类似物的体内稳定性得到改善的具有持续性作用的类似物。
[0008]学名为“Exendin
‑
4”的艾塞那肽是一种由39个氨基酸组成的生理活性肽，存在于人体内，但有53％的氨基酸与GLP
‑
1相似，对如二肽基肽酶
‑
4(Dipetidyl peptidase
‑
4，DPP
‑
4)等分解酶具有稳定性，因此与GLP
‑
1相比具有较长的体内半衰期。
[0009]艾塞那肽每天给药两次，分别为早上和晚餐前。艾塞那肽由肾脏排泄，因此不建议用于严重肾功能不全或终末期肾病患者。
[0010]艾塞那肽排泄不依赖于肝功能，因此不与肝脏代谢的药物相互作用。相反，由于艾塞那肽影响胃动力(gastric motility)，它可能与其他药物在吸收方面发生相互作用。
[0011]并且，艾塞那肽的合成过程还存在试剂过量和材料成本过高的缺点。而且，由于反应步骤数多，且每一步都需要游离中间体，并且有可能形成异构体，纯化困难。
[0012]正在积极研究利用GLP
‑
1类似物的新型糖尿病的新型治疗剂，但在大多数情况下，重点是开发改善药效持久效果的制剂，而几乎没有开发功效和稳定性得到改善的突破性艾塞那肽类似物和模拟物。
[0013]另一方面，据报道，艾塞那肽具有由于体内的免疫反应而导致药效降低等副作用。因此，利用体内发生的糖基化过程开发肽药物有望表现出提高的体内稳定性和改善的免疫原性(immunogenicity)。
[0014]艾塞那肽是胰高血糖素样肽
‑
1受体(glucagon
‑
like peptide
‑
1receptor，GLP
‑
1R)的激动剂(agonist)，被用作治疗2型糖尿病的肽治疗剂，最近，正在积极开发包括艾塞
那肽在内的GLP
‑
1类似物的体内稳定性和低血糖等副作用得到改善的具有持续性作用的类似物。
[0015]GLP
‑
1R和胰高血糖素受体(glucagon receptor，GCGR)分别与体内的GLP
‑
1和胰高血糖素结合，通过血糖调节在维持体内稳态中发挥重要作用。众所周知，GLP
‑
1R在大脑皮层和肠道中被激活，抑制食欲，同时降低肠道运动，从而在减轻体重中发挥重要作用。并且，已知GCGR通过增加白色脂肪组织中的脂肪分解酶HSL、ATGL的活性以及增加棕色脂肪组织中的热能产生来发分解堆积的脂肪，从而有助于减轻体重(参考(REFERENCE))，在一项以患有2型糖尿病和肥胖症的患者为对象进行的代谢功能研究中确认到，当同时给药胰高血糖素和GLP
‑
1时，通过增加GLP
‑
1的胰岛素分泌来防止胰高血糖素的高血糖风险，从而稳定血糖水平，并增加热能产生。
[0016]上述结果表明，同时靶向GCGR和GLP
‑
1R的双靶向激动剂(Dual agonist)与现有的GLP
‑
1靶向激动剂相比，将具有调节血糖水平和增加减轻体重的效果，双表达激动剂有望成为同时治疗新型2型糖尿病和肥胖症这两种代谢疾病的新型候选药物。
[0017]糖基化(glycosylation)是将糖附着在体内表达的蛋白质上的过程，是发生在作为细胞内小器官的高尔基体中的一种反应，已知由糖基化形成的糖蛋白参与各种生物学现象，例如细胞间结合、组织发育、免疫反应和激素作用等。糖的结构研究始于1880年，至今一直在积极进行糖和糖基化的研究，最近，利用糖基化技术进行药物开发的研究正在进行中。
[0018]艾塞那肽(exenatide)是一种从在美国西南部栖息的吉拉毒蜥(Heloderma suspectum)的唾液腺中分离出来的胰高血糖素样肽
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1(Glucagon
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like Peptide
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1，GLP
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1)的功能类似物(analog)，被用作2型糖尿病的肽治疗剂。最近，正在积极开发包括艾塞那肽在内的GLP
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1类似物的体内稳定性得到改善的具有持续性作用的类似物。
[0019]学名为“Exendin
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4”的艾塞那肽是一种由39个氨基酸组成的生理活性肽，存在于人体内，但有53％的氨基酸与GLP
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1相似，对如二肽基肽酶
‑
4(Dipetidyl peptidase
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4，DPP
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4)等分解酶具有稳定性，因此与GLP
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1相比具有较长的体内半衰期。
[0020]艾塞那肽每天给药两次，分别为早上和晚餐前。艾塞那肽由肾脏排泄，因此不建议用于严重肾功能不全或终末期肾病患者。
[0021]艾塞那肽排泄不依赖于肝功能，因此不与肝脏代谢的药物相互作用。相反，由于艾塞那肽影响胃动力(gastric motility)，它可能与其他药物在吸收方面发生本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种糖基化艾塞那肽类似物，其中，艾塞那肽的氨基酸序列的1个至15个氨基酸被缺失并缀合有脂肪酸。2.根据权利要求1所述的糖基化艾塞那肽类似物，其中所述艾塞那肽的氨基酸序列包含序列1的氨基酸序列。3.根据权利要求1所述的糖基化艾塞那肽类似物，其中所述缺失为艾塞那肽的氨基酸序列的N
‑
末端或C
‑
末端的氨基酸被缺失。4.根据权利要求1所述的糖基化艾塞那肽类似物，其中所述脂肪酸与艾塞那肽的Lys残基、N
‑
末端或C
‑
末端缀合。5.根据权利要求3所述的糖基化艾塞那肽类似物，其中所述脂肪酸通过衔接物与Lys残基、N
‑
末端或C
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末端缀合。6.根据权利要求1所述的糖基化艾塞那肽类似物，其中所述脂肪酸是碳原子数为C3至C
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的脂肪酸。7.根据权利要求1所述的糖基化艾塞那肽类似物，其中所述脂肪酸为选自由丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、十九烷酸、花生酸、二十一烷酸、山萮酸、二十三烷酸、二十四烷酸、二十五烷酸、蜡酸、二十七烷酸、褐煤酸、二十九烷酸、蜂花酸、三十一烷酸、紫胶蜡酸、叶虱酸、格地酸、三十五烷酸及三十六烷酸组成的组中的一种以上。8.根据权利要求1所述的糖基化艾塞那肽类似物，其中所述糖基化艾塞那肽类似物为艾塞那肽类似物的一个氨基酸被取代并与糖类结合而成的。9.根据权利要求8所述的糖基化艾塞那肽类似物，其中所述糖类为选自由单糖至十一糖组成的组中的一种以上。10.根据权利要求1所述的糖基化艾塞那肽类似物，其中所述糖基化艾塞那肽类似物中，艾塞那肽类似物的至少一个氨基酸与糖类结合。11.根据权利要求10所述的糖基化艾塞那肽类似物，其中所述至少一个氨基酸被另一个氨基酸取代。12.一种用于改善、预防或治疗糖尿病的药物组合物，其包含权利要求1至11中任一项所述的糖基化艾塞那肽类似物。13.一种用于改善、预防或治疗肥胖症的药物组合物，其包含权利要求1至11中任一项所述的糖基化艾塞那肽类似物。14.一种用于改善或缓解糖尿病的食品组合物，其包含权利要求1至11中任一项所述的糖基化艾塞那肽类似物。15.一种用于改善或缓解肥胖症的食品组合物，其包含权利要求1至11中任一项所述的糖基化艾塞那肽类似物。16.一种用于抑制食欲的食品组合物，其包含权利要求1至11中任一项所述的糖基化艾塞那肽类似物。17.一种艾塞那肽二聚体类似物，其包含：第一体，由艾塞那肽的氨基酸序列的1个至15个氨基酸被缺失并缀合有脂肪酸的艾塞那肽类似物组成；以及第二体，由艾塞那肽的氨基酸序列的1个至15个氨基酸被缺失并缀合有脂肪酸的艾塞
那肽类似物或胰高血糖素组成，由上述第一体与第二体结合形...

【专利技术属性】
技术研发人员：柳载霞，朱相泫，朴耶歌，
申请(专利权)人：安医健有限公司，
类型：发明
国别省市：