积雪草酸衍生物在制备抗神经炎症药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，公开了一种积雪草酸衍生物在制备抗神经炎症药物中的应用。本发明专利技术利用微生物的酶体系，对积雪草酸的母核非化学反应活性位点7位、20位，21位和22位成功地引入了羟基，并进一步使20位和28形成内酯，获得了两个具有显著抗神经炎症活性的积雪草酸衍生物，可以降低由LPS诱导的BV

【技术实现步骤摘要】
积雪草酸衍生物在制备抗神经炎症药物中的应用


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及一种积雪草酸衍生物在制备抗神经炎症药物中的应用。

技术介绍

[0002]随着老龄化加剧，神经退行性疾病、创伤性脑损伤及中风等神经系统疾病发病率逐年上升。目前临床药物只能缓解部分症状，不能有效地预防疾病的发生，改善患者认知状态和阻止疾病发展。寻找积极有效的治疗方法已经成为神经科学等相关学科刻不容缓的重任。在上述疾病的发生、发展过程中，大脑的神经细胞受损、缺失或死亡是其最基本的病理改变，常使神经功能严重受损而导致偏瘫、失语、智力障碍或昏迷，甚至死亡。有研究表明，在神经退行性疾病的发生与发展中，脑内始终存在着以神经小胶质细胞激活为主要特征的炎症反应。因此，神经炎症在整个神经学领域的重要性越来越明显。
[0003]积雪草酸(asiatic acid)又可称亚细亚酸，是伞形科植物积雪草中提取出的乌苏烷型五环三萜酸。70年代，研究人员发现积雪草酸具有促进皮肤创面修复的作用后，积雪草酸及其衍生物的结构修饰和药理活性逐渐成为人们关注的重点。近年来，已有药理研究发现，积雪草酸对帕金森症、阿尔兹海默症等中枢神经系统相关疾病具有治疗活性，能通过抗氧化、抗细胞凋亡和细胞保护机制发挥作用。但是此类化合物仍然存在溶解度差，生物利用度低的问题，在临床应用上比较局限。为拓宽其医药用途，积雪草酸及其衍生物的结构修饰和药理活性逐渐成为人们关注的重点。常用方法有化学修饰法，即以积雪草酸为底物进行结构改造，以期能得到具有更强溶解性和生物活性的衍生物。
>[0004]现有技术中，由于五环三萜类化合物结构的特殊性，母核缺乏化学反应活性基团。利用有机化学方法对积雪草酸进行结构修饰的位点主要为积雪草酸中原有的两种化学反应活性基团——A环上2位、3位和23位的羟基以及D/E环上28位的羧基。积雪草酸母核上的大多数C
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H键为非化学反应活性位点，采用常规化学反应方法难以对母核结构进行修饰，从而获得母核上具有羟基、羰基等化学活性基团修饰的衍生物。因此，严重限制了积雪草酸化学结构修饰的反应位点与衍生物的多样性。
[0005]微生物转化是利用微生物细胞体内的酶对底物进行结构修饰，使其转化成为其他化合物的过程。发酵真菌、放线菌等微生物在生长过程中产生的细胞内或细胞外特殊的酶不仅可以催化自身物质，对于外来化合物也能催化特定的化学反应，例如水解、氧化、还原、裂解、骨架重排等，因而成为了复杂天然产物结构修饰与改造的有力工具。而与有机化学的方法相比，微生物转化是不能从理论上或者发酵方法本身预测或确定哪个微生物具有转化的能力，也不能预测或确定转化产物的结构，只有制备得到化合物后经结构鉴定才能确认。因此并不能像有机化学那样先设计好化合物，然后再去反向合成。同时，自然界中微生物的种类繁多，挑选合适的微生物菌株是微生物转化的关键。本课题组长期从事天然活性成分的微生物转化研究，尤其是天然活性三萜的微生物转化研究。筛选出多种微生物对天然来源的常见三萜(包括达玛烷型、环阿尔廷烷型、乌苏烷型、齐墩果烷型三萜和羽扇豆烷型等)
进行转化研究，发现微生物酶体系能选择性催化三萜母核上的多个非化学反应活性位点，从而获得母核上具有羟基、羰基等化学活性基团的衍生物(Journal of natural products 2021,84:2664
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2674；Phytochemistry 2021,182:112608；Natural Product Research 2021,35(16):2685
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2690；Phytochemistry 2019，166:112076；Planta Medica 2019,85(1):56
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61)。微生物转化产物一方面可以获得更强生物活性的衍生物直接用于药物研发，另一方面经微生物转化后母核上新引进的化学活性基团增加了进行化学修饰与改造的位点，解决了三萜类化合物有机化学制备衍生物反应位点少的难题。

技术实现思路

[0006]有鉴于此，本专利技术的目的是提供一种积雪草酸衍生物在制备抗神经炎症药物中的应用，该积雪草酸衍生物或其药学上可接受的盐具有抗神经炎症活性，可用于制备抗神经炎症药物。
[0007]本专利技术提供了一种如下任一结构式所示的积雪草酸衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗神经炎症药物中的应用，
[0008][0009]上述积雪草酸衍生物是以积雪草酸为底物通过微生物转化法制备得到的，具体步骤如下：
[0010]1)发酵培养微生物，向培养基中加入积雪草酸，接着进行转化培养，除去菌丝体后得到发酵液，所述微生物为小克银汉霉属的菌株；具体的，可采用刺孢小克银汉霉Cunninghamella echinulata CGMCC3.970；
[0011]其中，转化培养温度为28℃，摇床转速为140转/分，培养时间为72小时；
[0012]2)将所述发酵液经二氯甲烷萃取后，蒸干萃取液，得到转化粗提物；
[0013]3)转化粗提物经反相硅胶柱色谱，以甲醇：水作为流动相进行梯度洗脱，收集流份后经HPLC分析合并得5个组分，梯度洗脱条件为甲醇：水20:80
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40:60
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60:40
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80:20
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100:0。
[0014]4)将所述组分用反相高效液相色谱纯化，得到式Ⅰ和式Ⅱ所示结构积雪草酸衍生物。
[0015]进一步，抗神经炎症药物为降低由LPS诱导的BV
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2细胞炎症因子NO的释放水平的药物。具体的，抗神经炎症药物为通过降低由LPS诱导的BV
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2细胞炎症因子NO的释放水平治疗神经炎症的药物。
[0016]进一步的，所述神经炎症包括神经退行性疾病、创伤或中风引起的中枢神经炎症。
[0017]进一步的，所述神经退行性疾病包括阿尔兹海默症、帕金森氏症、亨廷顿病或肌萎
缩侧索硬化症。
[0018]进一步的，所述药物还含有药学上可以接受的辅料。
[0019]进一步的，所述药学上可接受的辅料为稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂中的一种或几种。
[0020]与现有技术相比，本专利技术利用微生物转化技术，特异性的同时在母核上非化学反应活性位点7位、20位，21位和22位成功地进行结构修饰，引入了活性反应活性基团羟基，进一步的使20位和28形成内酯，从而获得了具有显著的抗神经炎症活性的积雪草酸衍生物化合物式Ⅰ和式Ⅱ，可以作为治疗神经退行性疾病、中风以及脑损伤等药物的活性成分。
[0021]具体实施方式
[0022]为了进一步说明本专利技术，下面结合实施例对本专利技术提供的积雪草酸衍生物的制备过程及活性测试进行详细描述。
[0023]实施例1：结构式为式Ⅰ和式Ⅱ的化合物的制备
[0024]本专利技术采用微生物转化方法，以积雪草酸为原料，经过发酵、提取、分离等本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如下任一结构式所示的积雪草酸衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗神经炎症药物中的应用，2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述神经炎症包括神经退行性疾病、创伤或中风引起的中枢神经炎症。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述神经退行性疾病包括阿尔兹海默症、帕金森氏症、亨...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈广通，吴艳妮，易颖，杨敏，宋妍，
申请(专利权)人：南通大学，
类型：发明
国别省市：