一种低有机溶剂残留的可降解聚合物微球、注射制剂及制备方法和应用技术

本发明专利技术属于非手术类医疗美容领域，涉及一种低有机溶剂残留的可降解聚合物微球、注射制剂及制备方法和应用。该方法，包括：步骤1，将聚合物溶液与含有乳化剂的水溶液充分混合，得到微球乳液；步骤2，将步骤1中的微球乳液注入到含有稳定剂的水溶液中，同时，持续进行气流扰动，得到去除所述有机溶剂的微球悬浮液；步骤3，用液体循环方式过筛，再复悬所得的目标粒径微球，之后再使用液体循环方式过筛，得到处理后的微球，之后干燥。该可降解聚合物微球不仅将有机溶剂降低至10ppm以下，在具有更高的安全性的基础上微球成品粒径、形貌更加可控，采用该可降解聚合物微球所得的注射制剂能够迅速复溶，无聚集沉淀，保持良好分散性。保持良好分散性。保持良好分散性。

【技术实现步骤摘要】
一种低有机溶剂残留的可降解聚合物微球、注射制剂及制备方法和应用


[0001]本专利技术属于非手术类医疗美容领域，涉及一种低有机溶剂残留的可降解聚合物微球、注射制剂及制备方法和应用。

技术介绍

[0002]非手术类微创医疗美容项目及轻医美项目，因安全性高，风险较低，创伤小等因素，更容易为消费者所接受，因此，市场接受度和复购率都较高。可降解聚酯类材料包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯等，作为再生型面部注射产品，可以通过激发皮肤自身产生胶原蛋白增生来达到填充效果，比物理型填充产品效果更自然、持续时间更长。美国FDA在2004年批准聚左旋乳酸(PLLA)作为可注射植入物用于修复HIV患者的棉服畏缩，在2009年批准其用于治疗鼻唇沟和其他皱纹部位。目前市场上的该类产品，成分主要为聚左旋乳酸微粒或微球。2021年，两款聚左旋乳酸微球产品在国内获得了Ⅲ类医疗器械注册证，并正式上市销售。微粒产品是通过将聚左旋乳酸粉碎再筛分制得，形状不规则，与微球产品相比更容易团聚，增加注射难度和疼痛感，并具有一定的安全隐患。聚左旋乳酸微球的制备手段有溶剂挥发法、喷雾干燥法和膜乳化法等，其中溶剂挥发法因为设备要求不高，操作简单，更容易进行大规模制备。专利CN110051882A介绍了一种聚乳酸微球的制备方法，通过将聚乳酸溶解在二氯甲烷中形成聚合物溶液，再加入聚乙烯醇水溶液，高速剪切乳化，除去溶剂后，冷冻干燥得到聚乳酸微球；专利CN102516565B通过将聚乳酸有机溶液分散到水相介质中，超声分散，搅拌使有机溶剂完全挥发后，经离子、水洗、冷冻干燥得到聚乳酸微球。
[0003]然而，现有非手术类美容用可注射微球制剂存在两个主要问题，一个是微球制备过程中的有机溶剂残留问题，另一个是微球干粉存储、运输及使用时复溶时间长的问题。溶剂挥发法虽能保持微球形态，但耗时较长，一般需要24小时以上的挥发周期，并且微球内部的有机溶剂难以通过搅拌作用完全挥发，造成残留。冷冻干燥法耗时较长能耗较大成本高，对设备使用需求高，不利于规模化生产。溶剂萃取法效率低，存在引入新溶剂的残留问题。减压加热法是目前最常用的去除有机溶剂残留的方法，但在慢速升温过程中，当温度接近聚合物玻璃化转变温度时，微球之间会发生粘连聚集，不但影响微球形态和成品率，还会导致微球内部有机溶剂残留。此外，以上方法虽可在一定程度上降低有机溶剂的残留量，但微球中的有机溶剂的残留量仍维持在相对较高的水平，难以降低至较低的水平(<50ppm)，从而使得微球制剂的临床使用安全性无法保障。专利CN105193735A和CN105214145A申请公开的聚乳酸微球按常规的乳化
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溶剂挥发法得到，存在溶剂残留量大(约为0.5％)的问题。专利CN111973561A提供了一种通过预水洗、热水洗以及冷水洗等多道水洗共同作用来去除微球中的有机溶剂残留的方法，这种方法虽能有效解决有机溶剂残留问题，但这种工艺操作步骤较为繁琐，资源损耗较大，无法应用于实际生产中。
[0004]因此，有必要开发一种能够通过减少毒性溶剂和有机溶剂混合物的残留量的生物可降解聚合物微球的制备方法，将有毒有害残留溶剂控制在安全限量范围内，同时又不会
影响微球产品形态的方法。
[0005]在临床使用上，常采用复溶的方式将微球配制成均匀分散的注射剂，复溶不充分会产生微球粘结。产品待充分复溶后进行面部注射，注射后需要在面部注射部位揉开，防止微球聚集。即便如此，实际使用时仍会造成皮下结节或红肿等不良反应。
[0006]以聚乳酸微球为例，现有产品多为聚乳酸冻干粉，微球粒径较小，通常小于100微米，在使用时需注射生理盐水等进行复溶，一般难以完全复溶，并且复溶时间过长，临床注射时也出现堵塞针头的现象。为了改进微球产品复溶问题，专利CN104258470A将聚乳酸微球和透明质酸钠做成含有盐溶液的混合凝胶，采用预灌封注射方式使用，但聚乳酸微球材料在含水环境中会发生缓慢降解，因此对产品上架后的使用效果和保质期会产生影响。专利CN102911380A公开了一种将透明质酸与生物可降解高分子交联和接枝制备复合凝胶的方法，也需要使用二氯甲烷，残留的溶剂不易去除，影响使用安全。还有方法将聚乳酸微球冻干粉与悬浮剂(速溶剂)分开包装，使用时将悬浮剂体系配成一定浓度的溶液，加入到微球干粉中实现复溶，但这种方法没有从根本上解决微球干粉易聚集、不易储存的问题，复溶速率也受悬浮剂溶解速率影响。
[0007]高分子可降解微球的粒径、溶剂残留、使用方法对于填充的效果、安全性和实际操作都有着很大的影响。同时，有机溶剂的挥发过程对于微球的形貌也具有很大的影响。因此，从微球填充的有效性、安全性、微球生产的经济性以及使用方便性等方面考虑，需要一种简易并适用于大规模制备、有效粒径微球收率高、有机溶剂残留低的可降解微球制备方法及解决复溶慢的注射使用方式，是目前需要解决的技术问题。

技术实现思路

[0008]针对现有技术中存在的技术问题，本专利技术的目的是提供一种低有机溶剂残留的可降解聚合物微球、注射制剂及制备方法和应用，该可降解聚合物微球不仅将有机溶剂降低至10ppm以下，还能够不影响微球产品形态并保证微球外观的规整度，具有光滑的微观外形，在具有更高的安全性的基础上微球成品粒径、形貌更加可控；同时克服了注射制剂所具有的采用现有微球复溶时间长、粘结聚集、注射不均匀的缺陷，采用该可降解聚合物微球所得的注射制剂能够迅速复溶，无聚集沉淀，保持良好分散性。
[0009]本专利技术的第一个方面是提供一种可降解聚合物微球的制备方法，包括：
[0010]步骤1，将可降解聚合物和有机溶剂混合，得到聚合物溶液；再将聚合物溶液作为分散相与含有乳化剂的水溶液连续相充分混合，得到微球乳液；
[0011]步骤2，将步骤1中的微球乳液注入到含有稳定剂的水溶液中，所述含有稳定剂的水溶液的温度为所述有机溶剂的可挥发温度，同时，从混合溶液底部向上持续通入保护气体，持续进行气流扰动，得到去除所述有机溶剂的微球悬浮液；
[0012]步骤3，将步骤2所得的微球悬浮液采用液体循环方式过筛，筛选目标粒径微球；再用无水乙醇复悬所得的目标粒径微球，之后再使用液体循环方式过筛，得到处理后的微球；
[0013]步骤4，对步骤3所得的处理后的微球进行干燥。
[0014]根据本专利技术，所述可降解聚合物的重均分子量可以在较宽的范围内选择，在本专利技术一种优选的实施方式中，所述可降解聚合物的重均分子量为10000
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500000g/mol。
[0015]根据本专利技术，所述可降解聚合物可以在较宽的范围内选择，所述可降解聚合物包
括但不限于可以选自聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸
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羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚对二氧环己酮、聚氨基酸衍生碳酸酯、聚原酸酯、聚羟基烷酸脂、聚三亚甲基碳酸酯、含草酸酯的聚合物、聚二氧杂环戊烯酯、聚乙缩醛和聚酐中的一种或多种；
[0016]在本专利技术一种优选的实施方式中，所述可降解聚合物选自聚乳酸、聚羟基乙酸、聚己内酯、聚乳酸本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种可降解聚合物微球的制备方法，包括：步骤1，将可降解聚合物和有机溶剂混合，得到聚合物溶液；再将聚合物溶液作为分散相与含有乳化剂的水溶液连续相混合，得到微球乳液；步骤2，将步骤1中的微球乳液注入到含有稳定剂的水溶液中，所述含有稳定剂的水溶液的温度为所述有机溶剂的可挥发温度，同时，从混合溶液底部向上持续通入保护气体，持续进行气流扰动，得到去除所述有机溶剂的微球悬浮液；步骤3，将步骤2所得的微球悬浮液采用液体循环方式过筛，筛选目标粒径微球；再用无水乙醇复悬所得的目标粒径微球，之后再使用液体循环方式过筛，得到处理后的微球；步骤4，对步骤3所得的处理后的微球进行干燥。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述可降解聚合物的重均分子量为10000
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500000g/mol；和/或，所述可降解聚合物选自聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸
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羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚对二氧环己酮、聚氨基酸衍生碳酸酯、聚原酸酯、聚羟基烷酸脂、聚三亚甲基碳酸酯、含草酸酯的聚合物、聚二氧杂环戊烯酯、聚乙缩醛和聚酐中的一种或多种；优选自聚乳酸、聚羟基乙酸、聚己内酯、聚乳酸
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羟基乙酸共聚物中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述可降解聚合物选自聚乳酸，优选地，所述聚乳酸选自左旋聚乳酸、右旋聚乳酸、外消旋聚乳酸、内消旋聚乳酸中一种或多种的共混物或共聚物，或选自左旋聚乳酸、右旋聚乳酸、外消旋聚乳酸、内消旋聚乳酸中的一种或多种与可吸收聚合物形成的共混物或共聚物；所述可吸收聚合物选自以下聚合物中的一种或多种：聚羟基乙酸、聚乳酸
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羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚对二氧环己酮、聚氨基酸衍生碳酸酯、聚原酸酯、聚羟基烷酸脂、聚三亚甲基碳酸酯、含草酸酯的聚合物、聚二氧杂环戊烯酯、聚乙缩醛、聚酐。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷或者由二氯甲烷和能与二氯甲烷互溶的有机溶剂形成的溶剂；优选地，能与二氯甲烷互溶的有机溶剂选自三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、甲基乙基酮中的一种，优选自三氯甲烷、丙酮、四氢呋喃中的一种。5.根据权利要求1
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4之一所述的制备方法，其特征在于：步骤1中：所述聚合物溶液中，聚合物的质量百分数为1％
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20％，优选4％
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10％；和/或，含有乳化剂的水溶液中乳化剂的质量百分数为0.5％
‑
10％，优选1％
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4％；和/或，所述乳化剂为聚乙烯醇、羧甲基壳聚糖、明胶、琼脂、透明质酸中的至少一种；和/或，所述聚合物溶液与乳化剂溶液的体积比为1:(1
‑
20)，优选1:(3
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5)。6.根据权利要求1
‑
4之一所述的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述连续相充分混合的条件包括：温度为10
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20℃，和/或，步骤1中，所述连续相充分混合方式为机械搅拌；优选地，
所述机械搅拌的剪切速率为100
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1200rpm，优选700
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1000rpm；和/或，搅拌时间为5
‑
60min；优选8
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40min。7.根据权利要求1
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4之一所述的制备方法，其特征在于：步骤2中：所述含有稳定剂的水溶液的温度为40
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90℃；和/或，所述含有稳定剂的水溶液与所述微球乳液的体积比例为1:(1
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5)，优选1:2
‑
1:3；和/或，持续进行气流扰动的时间为1
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2h。8.根据权利要求1
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4之一所述的制备方法，其特征在于：所述含有稳定剂的水溶液的稳定剂的质量百分数为2％
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4％；和/或，所述稳定剂选自羧甲基纤维素、羧甲基壳聚糖、海藻酸盐、黄原粉、硅酸钠、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚马来酸酐、聚季胺盐、聚乙二醇、聚乙氧基烷、疏水改性的羟乙基纤维素中的一种或多种。9.根据权利要求1
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4之一所述的制备方法，其特征在于：步骤3中：所述液体循环方式采用高压流动泵驱动，优选所述压流动泵的流速为2.5
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6L/h；和/或，采用标准筛筛选目标粒径微球，优选所用标准筛的目数为8...

【专利技术属性】
技术研发人员：侯丹丹，王岩森，郭子芳，郭敏，祁丽亚，王春堯，
申请(专利权)人：中石化北京化工研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：