一种盐酸地尔硫卓的药物组合物、制备方法及其应用技术

本发明专利技术提供了一种盐酸地尔硫卓的药物组合物，所述药物组合物优选为凝胶，由盐酸地尔硫卓和辅料组成，所述辅料包括丙二醇、苯甲酸和凝胶基质，所述凝胶基质为聚维酮、羟丙基纤维素的一种或混合物；按照重量百分比为，盐酸地尔硫卓为1％

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸地尔硫卓的药物组合物、制备方法及其应用


[0001]本专利技术具体涉及一种盐酸地尔硫卓的药物组合物、制备方法及其应用，属于药物制剂领域。

技术介绍

[0002]肛裂：是齿状线下肛管皮肤层裂伤后形成的小溃疡，常引起肛周剧烈疼痛，多见于青中年人，肛裂的典型临床表现为疼痛、便血和便秘。肛裂病因尚不清楚，可能与多种因素有关，长期便秘、粪便干结引起的排便时机械性创伤是大多数肛裂形成的直接原因，另外，腹泻也是肛裂形成的重要原因之一。在中国，肛裂的发病率约占肛肠病的20％。
[0003]目前治疗肛裂的方法主要有两种，一种是药物治疗，一种是手术(括约肌侧切术)，然而，手术易造成肛瘘的风险，为了减轻排便带来的疼痛，药物治疗是首选。
[0004]药物治疗分为止痛类如利多卡因凝胶、肉毒杆菌毒素局部注射和硝酸甘油乳膏。其中盐酸地尔硫卓(Diltiazem Hydrochloride)在治疗痔疮术后疼痛也有明显的效果。
[0005]盐酸地尔硫卓口服片剂最早于1974年2月于日本上市，商品名(合贝爽)，上市规格为30mg和60mg，随后相继在FDA和EMA上市，最大规格120mg，改良型新药，如缓释胶囊(最大规格420mg)，注射剂(最大规格50mg)也陆续上市，主要用于治疗高血压、心绞痛和心律失常。而口服给药的缺点是治愈率低，且药物分布在全身，副作用大，因此市场是亟需一种盐酸地尔硫卓局部给药制剂，使得局部浓度高，全身分布少，既可以减少系统的副作用，又可以提高治愈率。Marion Jonas等人开展了口服和局部给药盐酸地尔硫卓凝胶的随机对照试验，结果显示，治愈率分别是38％和65％，且口服组有33％出现头痛等副作用，这可能和口服给药的全身血药浓度相关，而局部给药未发现副作用，因此盐酸地尔硫卓局部给药比硝酸甘油乳膏有更少的副作用。
[0006]目前中美欧市场均无盐酸地尔硫卓局部给药剂型上市，究其原因是盐酸地尔硫卓极易水解成去乙酰地尔硫卓，水解物的疗效会降低20％～40％，且盐酸地尔硫卓易被氧化，这对制剂研发企业来说，开发一种稳定且质量合格的盐酸地尔硫卓局部给药是一项巨大的挑战。
[0007]局部用盐酸地尔硫卓虽然未在中、美、欧等地上市，但是因为其副作用少，疗效好，未被FDA批准的民间处方在美国零售药店普遍存在。2013年FDA对美国的各零售药店进行突击检查，发现36个处方中有14个处方低于USP标准，12家药店有5家平均效力都低于标签上声称的90％，另一方面说明盐酸地尔硫卓局部给药疗效确切，但制成药品困难，这和盐酸地尔硫卓的不稳定直接相关。
[0008]中国专利CN112020349A公开了一种盐酸地尔硫卓和利多卡因无水凝胶组合物，组合物中使用了5种溶剂，该处方有以下缺点：1)右旋泛醇在中国没有备案，因此无法做成药品；2)该处方中加入了辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)作为皮肤促渗剂，促渗剂会增加药物的毒性；3)二甘醇单乙醚作为增溶剂使得各种物料相互融合，尤其是溶解原料药，易产生分层和析出的风险；4)该处方在专利技术人前期实验探索时发现该制剂的稳定性差，详见
表22。因此，使用本专利制得制剂产品毒性大，稳定性差且右旋泛醇较难得到，难以做成药品，该专利无论是在中国的辅料可得性还是制剂本身的作用上，都具有难以解决的缺点。
[0009]鉴于此，该领域缺少一种处方简单、辅料易得、质量稳定、工艺设计合理、不使用皮肤促渗剂、适合工业化生产的局部用盐酸地尔硫卓药物组合物，其研发具有了工业和临床的迫切性。

技术实现思路

[0010]针对上述技术问题，本专利技术提供了一种盐酸地尔硫卓的药物组合物，所述药物组合物优选为凝胶，由盐酸地尔硫卓和辅料组成，所述辅料包括丙二醇、苯甲酸和凝胶基质，所述凝胶基质为聚维酮、羟丙基纤维素的一种或混合物；
[0011]按照重量百分比为，盐酸地尔硫卓为1％
‑
5％、苯甲酸0.1
‑
5.0％、所述凝胶基质5
‑
10％，余量为丙二醇。
[0012]在本专利技术中的制剂，制备得到的凝胶pH维持在3.0
‑
4.5。
[0013]上述专利技术所述的药物组合物，所得产品不含有水。这与常规的的水溶性凝胶完全不同，所解决的技术问题为，如何获得一种稳定的药物组合物，且经历住各种极端环境的考验。
[0014]进一步优选，在上述药物组合物中，按照重量百分比为，盐酸地尔硫卓为1％
‑
5％、苯甲酸0.1
‑
3.0％、所述凝胶基质5.0
‑
9.0％，余量为丙二醇。
[0015]进一步优选，在上述药物组合物中，按照重量百分比为，盐酸地尔硫卓为1％
‑
4％、苯甲酸0.1
‑
2.0％、所述凝胶基质7.0
‑
9.0％，余量为丙二醇。
[0016]进一步优选，在上述药物组合物中，按照重量百分比为，盐酸地尔硫卓为1％
‑
4％、苯甲酸0.1
‑
1.0％、所述凝胶基质7.0
‑
9.0％，余量为丙二醇。
[0017]进一步优选，在上述药物组合物中，按照重量百分比为，盐酸地尔硫卓为1％
‑
4％、苯甲酸0.25
‑
0.75％、所述凝胶基质7.0
‑
9.0％，余量为丙二醇。
[0018]进一步优选，在上述药物组合物中，所述凝胶基质为羟丙基纤维素。
[0019]进一步优选，在上述药物组合物中，所述盐酸地尔硫卓的重量百分比为2％。
[0020]进一步优选，在上述药物组合物中，所述药物组合物包括盐酸地尔硫卓为2％，丙二醇89.5％、苯甲酸0.5％和羟丙基纤维素8.0％组成。
[0021]本专利技术进一步提供一种上述药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
[0022]1)将35％～70％处方量的丙二醇和凝胶基质混合搅拌进行乳化得到基质A；
[0023]2)将处方量苯甲酸与剩余丙二醇混合，搅拌得到溶液B；
[0024]3)将处方量的盐酸地尔硫卓加入溶液B，搅拌加热溶解，得到溶液C；
[0025]5)将溶液C加入到溶液A中，进行总混，均质混合均匀，冷却至室温即得。
[0026]本专利技术进一步提供一种上述药物组合物在制备治疗肛裂或痔疮术后疼痛的药物中的应用。
[0027]具体制备方法可以更具体为：
[0028]制备羟丙基纤维素LXF凝胶基质
[0029]将称量好备用的部分丙二醇(35
‑
70％处方量)，倒入到乳化锅中，启动搅拌，在搅拌状态于30～50rpm速度下，在不小于5分钟内将处方量的羟丙基纤维素LXF用真空抽入的
方式缓慢加入乳化锅内，搅拌至其完全分散均匀后加热到70
‑
80℃使凝胶基质溶胀变成透明，搅拌速度30～50rpm，充分溶胀后将基质温度冷却到40～55℃，备用。
[0本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸地尔硫卓的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物优选为凝胶，由盐酸地尔硫卓和辅料组成，所述辅料包括丙二醇、苯甲酸和凝胶基质，所述凝胶基质为聚维酮、羟丙基纤维素的一种或混合物；按照重量百分比为，盐酸地尔硫卓为1％
‑
5％、苯甲酸0.1
‑
5.0％、所述凝胶基质5
‑
10％，余量为丙二醇。2.根据权利要求1所述盐酸地尔硫卓的药物组合物，其特征在于，按照重量百分比为，盐酸地尔硫卓为1％
‑
5％、苯甲酸0.1
‑
3.0％、所述凝胶基质5.0
‑
9.0％，余量为丙二醇。3.根据权利要求1所述盐酸地尔硫卓的药物组合物，其特征在于，按照重量百分比为，盐酸地尔硫卓为1％
‑
4％、苯甲酸0.1
‑
2.0％、所述凝胶基质7.0
‑
9.0％，余量为丙二醇。4.根据权利要求1所述盐酸地尔硫卓的药物组合物，其特征在于，按照重量百分比为，盐酸地尔硫卓为1％
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：侯朋，卢恩先，冯龙龙，
申请(专利权)人：上海奥全生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：