辣椒素衍生物的合成制造技术

本发明专利技术涉及辣椒素衍生物的合成，具体涉及辣椒素的6

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】辣椒素衍生物的合成


[0001]本专利技术涉及辣椒素衍生物的合成，具体涉及辣椒素的6
‑
庚炔衍生物的合成。

技术介绍

[0002]辣椒素的6
‑
庚炔衍生物，本文称为capsaicyn，是具有各种潜在用途的有价值的化合物。与天然化合物辣椒素不同的是，它们的炔烃部分替代了辣椒素的烯烃部分，这些合成辣椒素衍生物在各个领域都有应用，包括食品工业、农业、药理学和海洋防污涂料。可能最广泛使用的衍生物，苯基辣椒素N
‑
[(4
‑
羟基
‑3‑
甲氧基苯基)甲基]‑7‑
苯基
‑6‑
庚炔酰胺，已被证明具有低全身毒性且在基因突变和染色体损伤方面是安全的(Rage Paulsen et al.,Toxicology Research and Application 2018,2,1)，并且已经通过欧洲食品安全局(European Food Safety Authority)的检查并被认为是安全的(EFSA NDA Panel et al.,EFSA Journal 2019,17(6),e05718)。
[0003]capsaicyn的生产需要多步骤化学合成。对于商业产品，重要的是合成是有效且经济的。优选地，合成还具有很少的合成步骤和分离的中间体，并且是可持续的以及具有低环境影响。
[0004]先前描述的capsaicyn的合成通常依赖于相应的7
‑
取代的6
‑
庚炔酸或酰基氯与香兰素胺(vanillylamine)的偶联。
[0005]在他们的专利EP 1670310 B1中，申请人描述了capsaicyn的6步合成，在苯基辣椒素(1a)的方案1中示出。
[0006][0007]方案1
[0008]EP 1670310 B1中公开的合成路线从5
‑
氯
‑1‑
戊醇开始，产生45％的总产率。在这个合成中，如在辣椒素本身的几个报道的合成中一样，亚硫酰氯，一种在与水或其他试剂接触时会剧烈释放有害气体的腐蚀性和反应性化合物，被用于关键步骤。
[0009]CN 108947863中提供的合成路线也依赖于在关键步骤中使用亚硫酰氯。
[0010]Cordova等人在WO 2015/144902中的合成路线从苯基辣椒素的6
‑
庚炔酸产生78％的产率，但在第一步骤中依赖钯催化，催化剂负载为相当可观的3％。路线示出在方案2中。合成界对于摆脱使用贵金属催化剂的兴趣日益增加，因为对低丰度贵金属的持续需求不仅引发了经济问题，而且对环境具有重大影响(Ludwig and Schindler,Chem 2017,2,313)。Cordova等人报道的高催化剂负载使得该合成在商业规模上进行是非常昂贵的。此外，6
‑
庚炔酸的合成相对冗长，参见Russian Chemical Bulletin 2001,50(5),833。
[0011][0012]方案2
[0013]对于辣椒素本身和不含6
‑
炔部分的辣椒素衍生物的合成，值得注意的合成路线包括经由酰基氯的亚硫酰氯依赖路线，类似于方案1中的路线(参见例如US 2007/0293703)，以及钯催化(例如CN 107188818)和酶促(例如EO 2016/171538)偶联相应的酸，以及专注于引入双键的方法，包括维蒂希(Wittig)反应和克莱森(Claisen)酯重排。
[0014]本专利技术的目的是提供capsaicyn的替代合成路线，诸如苯基辣椒素类的合成路线，诸如苯基辣椒素的合成路线，诸如比先前描述的路线更经济、更安全、更可持续和/或更环境友好以及不含贵金属催化剂的合成路线。

技术实现思路

[0015]专利技术人已经发现了capsaicyn的新合成路线。该路线在方案3中示出。
[0016]新路线以三个合成步骤从便捷可得的原材料中提供capsaicyn。只有两个分离的中间体，该路线以其简短性和简单性而具有吸引力。与EP 1670310B1中描述的较长路线相比，由于需要更少的溶剂和更少的试剂，因此该路线的简短性使其更加经济和环境友好。低数量的合成步骤也意味着每时间单位和反应器体积的产物产量是有利的，并且很少的分离中间体减少了操作人员对化学品的暴露。该合成路线不含任何金属催化剂，使其比WO 2015/144902中公开的路线更可持续。
[0017][0018]方案3
[0019]对于给定的合成路线，R、R'、Alk、LG和LG'中的每一个表示该合成路线的所有化合物中的相同取代基。
[0020]在所呈现的化合物中，R可以是选自包括以下项的组的取代基：C1‑
C
18
直链和支链烷基、烯基和炔基；三氟甲基；C3‑
C
12
环烷基；苯氧基；苯硫基；氟；氯；溴；碘；苯基；以及取代的苯基，其中苯基环在任何一个或多个位置中被选自包括以下项的组的1
‑
5个相同或不同的取代基取代：氟；氯；溴；碘；氰基、硝基、三氟甲基、C1‑
C6直链和支链烷氧基、C1‑
C6磺酰氧基、
‑
S
‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C6直链和支链烷基、C2‑
C6直链和支链烯基、C2‑
C6直链和支链炔基、C1‑
C6氟烷基、氯烷基、溴烷基和碘烷基、COO
‑
C1‑
C6烷基和CON(C1‑
C6烷基)2。
[0021]R
’
可以代表0
‑
5个相同或不同的取代基，在任何一个或多个位置中，选自包括以下项的组：氟；氯；溴；碘；羟基、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、C1‑
C6直链和支链烷氧基、C1‑
C6磺酰氧基、
‑
S
‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C6直链和支链烷基、C2‑
C6直链和支链烯基、C2‑
C6直链和支链炔基、C1‑
C6氟烷基、氯烷基、溴烷基和碘烷基、COOH、CONH2、
‑
NHCO(C1‑
C6烷基)、COO
‑
C1‑
C6烷基、CONH(C1‑
C6烷基)和CON(C1‑
C6烷基)2。
[0022]Alk代表C1‑
C6直链、支链或环状烷基。两个Alk基团可以是相同的。
[0023]LG和LG
’
代表离去基团，可以是彼此相同或不同的，选自包括但不限于以下项的列表：全氟烷基磺酸酯基诸如三氟甲磺酸酯基；磺酸酯基诸如甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基；以及氟；氯；溴和碘。
[0024]本专利技术提供制备通式1的辣椒素的6
‑
庚炔衍生物的方法，其中，R是选自包括以下项的组的取代基：C1‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备通式1的辣椒素的6
‑
庚炔衍生物的方法，其中，R是选自包括以下项的组的取代基：C1‑
C
18
直链和支链烷基、烯基和炔基；三氟甲基；C3‑
C
12
环烷基；苯氧基；苯硫基；氟；氯；溴；碘；苯基；和取代的苯基其中，所述取代的苯基环在任何一个或多个位置中被选自包括以下项的组的1
‑
5个相同或不同的取代基取代：氟；氯；溴；碘；氰基、硝基、三氟甲基、C1‑
C6直链和支链烷氧基、C1‑
C6磺酰氧基、
‑
S
‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C6直链和支链烷基、C2‑
C6直链和支链烯基、C2‑
C6直链和支链炔基、C1‑
C6氟烷基、氯烷基、溴烷基和碘烷基、COO
‑
C1‑
C6烷基、CONH(C1‑
C6烷基)和CON(C1‑
C6烷基)2；以及R
’
代表0
‑
5个相同或不同的取代基，在任何一个或多个位置中，选自包括以下项的组：氟；氯；溴；碘；羟基、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、C1‑
C6直链和支链烷氧基、C1‑
C6磺酰氧基、
‑
S
‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C6直链和支链烷基、C2‑
C6直链和支链烯基、C2‑
C6直链和支链炔基、C1‑
C6氟烷基、氯烷基、溴烷基和碘烷基、COOH、CONH2、
‑
NHCO(C1‑
C6烷基)、COO
‑
C1‑
C6烷基、CONH(C1‑
C6烷基)和CON(C1‑
C6烷基)2，所述方法包括以下步骤：
‑
使用1,1'
‑
羰基二咪唑(CDI)，将通式3的化合物与通式2的苄胺或其任何合适的盐偶联，其中，2和3的R和R'限定为式1的R和R
’
2.根据权利要求1所述的方法，其中，R'代表0
‑
5个相同或不同的取代基，在任何一个或多个位置中，选自包括以下项的组：羟基、甲氧基、氟、氯、溴和碘。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，R选自包括以下项的组：C1‑
C
18
直链...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃里克，
申请(专利权)人：阿克西赫姆公司，
类型：发明
国别省市：