通过缀合BTK抑制剂与E3连接酶配体降解布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）及其使用方法技术

本文披露了通过使BTK抑制剂部分与E3连接酶配体部分缀合而形成的新颖的双功能化合物及其制备方法和用途，这些双功能化合物功能是将靶向的蛋白质募集到E3泛素连接酶以进行降解。解。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2002020740、WO 2014108452、WO 2016146985、WO 2016149668、WO 2016149989、WO 2016197032、WO 2016197114、WO 2017011590、WO 2017030814、WO 2017079267、WO 2017182418、WO 2017197036、WO 2017197046、WO 2017197051、WO 2017197056、WO 2017201449、WO 2017211924、WO 2018033556、和WO 2018071606。
[0004]布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)属于Tec酪氨酸激酶家族(Vetrie等人,Nature[自然]361:226
‑
233,1993；Bradshaw,Cell Signal.[细胞信号]22:1175
‑
84,2010)。Btk主要在大多数造血细胞中表达，例如B细胞、肥大细胞和巨噬细胞(Smith等人,J.Immunol.[免疫学杂志]152:557
‑
565,1994)，并位于骨髓、脾脏和淋巴结本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中：A是包含0
‑
3个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元芳香族环；X1和X
a
各自选自
‑
CH
‑
或N；X
b
和X
c
各自选自
‑
CR
a
‑
或N；L和L
b
各自独立地是键、
‑
(CR
a
R
b
)
u1
‑
、
‑
NR7‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
(CR
a
R
b
)
u1
‑
NR7‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)
‑
NR7‑
(CR
a
R
b
)
u1
‑
，并且L
a
是键、
‑
(CR
a
R
b
)
u1
‑
、
‑
NR7‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
(CR
a
R
b
)
u1
‑
NR7‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)
‑
NR7‑
(CR
a
R
b
)
u1
‑
、其中u1是0
‑
12的整数；其中*是指附接至部分的位置，并且**是指附接至部分的位置；t、m、n、q、和y各自独立地是0、1、2、3或4；p1和p2各自独立地是0、1或2；R7各自独立地是氢、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被卤素、羟基、
‑
C1‑8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；R1、R2、R3、R4、R5、和R6各自独立地是氢、卤素、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR
a
、
‑
SO2R
a
、
‑
COR
a
、
‑
CO2R
a
、
‑
CONR
a
R
b
、
‑
C(＝NR
a
)NR
b
R
c
、
‑
NR
a
R
b
、
‑
NR
a
COR
b
、
‑
NR
a
CONR
b
R
c
、
‑
NR
a
CO2R
b
、
‑
NR
a
SONR
b
R
c
、
‑
NR
a
SO2NR
b
R
c
或
‑
NR
a
SO2R
b
，所述
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被卤素、羟基、羟基
‑
C1‑8烷基
‑
、
‑
卤代C1‑8烷基、
‑
C1‑8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；或者在两个取代基R6在部分上取代的情况下，两个R6连同该部分的其余部分一起形成稠合环或桥接环，其中该桥除了两个桥头外还包含一个、两个、三个或四个
‑
CH2‑
部分；R
a
、R
b
、和R
c
各自独立地是氢、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或者R
a
和R
b
连同它们所附接的氮原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个独立地选自以下的取代基取代：卤素、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR
3f
、
‑
SO2R
3f
、
‑
SO2NR
3f
R
3g
、
‑
COR
3f
、
‑
CO2R
3f
、
‑
CONR
3f
R
3g
、
‑
C(＝NR
3f
)NR
3g
R
3h
、
‑
NR
3f
R
3g
、
‑
NR
3f
COR
3g
、
‑
NR
3f
CONR
3g
R
3h
、
‑
NR
3f
CO2R
3g
、
‑
NR
3f
SONR
3g
R
3h
、
‑
NR
3f
SO2NR
3g
R
3h
或
‑
NR
3f
SO2R
3g
，所述
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被至少一个选自以下的取代基取代：卤素、
‑
C1‑8烷基、
‑
OR
3i
、
‑
NR
3i
R
3j
、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；R
3f
、R
3g
、R
3h
、R
3i
、和R
3j
各自独立地是氢、
‑
C1‑8烷基、C1‑8烷氧基
‑
C1‑8烷基
‑
、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；该接头是键或二价连接基团，并且降解决定子部分是E3泛素连接酶部分。2.根据权利要求1所述的化合物，其中该降解决定子部分选自式D1、D2、D3、D4、D5、D6、D7或D8：其中X2和X3各自独立地是
‑
CH2‑
、
‑
NH
‑
或
‑
C(O)
‑
；X4、X5、X6、X7和X8各自独立地是CH或N；X9是CH或N；L1选自键、
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
和
‑
S
‑
；s是0、1、2、3或4；u是0、1或2；R8各自独立地是氢、卤素、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR
8a
、
‑
SO2R
8a
、
‑
COR
8a
、
‑
CO2R
8a
、
‑
CONR
8a R
8b
、
‑
C(＝NR
8a
)NR
8b
R
8c
、
‑
NR
8a R
8b
、
‑
NR
8a COR
8b
、
‑
NR
8a CONR
8b R
8c
、
‑
NR
8a CO2R
8b
、
‑
NR
8a
SONR
8b
R
8c
、
‑
NR
8a SO2NR
8b
R
8c
或
‑
NR
8a SO2R
8b
，所述
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被卤素、羟基、
‑
C1‑8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；R
8a
、R
8b
、和R
8c
各自独立地是氢、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；可替代地，两个相邻R8连同它们所附接的环一起形成稠合环；其中该降解决定子部分经由结合该接头。3.根据权利要求1所述的化合物，其中式D1选自4.根据权利要求1所述的化合物，其中式D1或D2选自5.根据权利要求4所述的化合物，其中式D1或D2选自6.根据权利要求2所述的化合物，其中式D3、D6或D8选自
其中R8如上文所定义。7.根据权利要求6所述的化合物，其中式D3、D6或D8选自
其中R8是卤素、
‑
C1‑8烷基或
‑
C1‑8烷氧基。8.根据权利要求2所述的化合物，其中式D4选自9.根据权利要求8所述的化合物，其中式D4选自10.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，其中该接头选自键、其中*1是指附接至部分的位置，并且**1是指附接至降解决定子的位置；r、v、w和z各自独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；L2是
‑
CH2‑
、
‑
NH
‑
、O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
NHC(O)
‑
、
其中*2是指附接至L4的位置，并且**2是指附接至降解决定子的位置；L3、L4、L5和L6各自独立地是
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
CH(CH3)
‑
、
‑
CF2‑
、
‑
CH2CH2‑
、
‑
OCH2CH2‑
、
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2O
‑
、<...

【专利技术属性】
技术研发人员：王鹤翔，雷柏林，霍常鑫，孙冬青，陈捷，王志伟，
申请(专利权)人：百济神州有限公司，
类型：发明
国别省市：