联合疗法制造技术

本发明专利技术总体涉及新的化学组合及其用于治疗癌症的方法。具体而言，本发明专利技术涉及与PARP抑制剂组合用于治疗癌症的特定Wnt调节剂，即式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。或前药。或前药。或前药。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】联合疗法


[0001]本专利技术总体上涉及新的化学组合及其用于治疗癌症的方法。

技术介绍

[0002]癌症通常用化学疗法和/或放射疗法治疗。虽然这样的疗法通常有效地破坏大量的肿瘤细胞，但通常会留下许多对治疗有抗性的肿瘤细胞。这些抗性细胞可以增殖以形成随后对治疗具有抗性的新的肿瘤。使用已知的化疗药物的组合有时会产生多药耐药的(“MDR”)肿瘤细胞。
[0003]此外，包括癌症在内的许多疾病是由复杂的分子相互作用驱动的，所述分子相互作用在任何时候使几种途径失调。因此，治疗性靶向其中一种途径的单一组分可能不足以破坏或纠正这些复杂机制。由于复杂性的规模，早期药物发现研究已越来越多地发展为靶向多种分子、途径或网络。在治疗这样的疾病时，可将具有不同机理的药物组合(即联合疗法)以获得有益效果，包括有效治疗MDR肿瘤细胞和使副作用如不希望的细胞毒性最小化。使用针对多个靶标的药物组合的治疗方法可以改善治疗反应、提供更好的功效、降低毒性或使抗性的发展最小化。然而，识别有效的组合并不简单，因为许多药物组合彼此不相容，尤其是在肿瘤学环境中。例如，Figitumumab(Pfizer)被开发用来抑制特异性生长因子(IGF
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1R)以治疗肺癌，并且在动物试验中显示阳性结果。然而，在3期试验中，将Figitumumab与已建立的DNA嵌入化学疗法方案(特别是卡铂和紫杉醇)组合未能提高生存率，并且与一种方案组合使严重的不良事件和死亡增加至21％，相比之下单独使用卡铂或紫杉醇化学疗法时为12％。在这方面，确定选择哪种途径组合靶向疾病是一项挑战。
[0004]虽然药物组合在理论上是可行的，但在实践层面上，药物组合的效果是不可预测的。共同施用多种药物的效果通常被描述为协同的、累加的或拮抗的。这说明不是所有的药物组合都提供有用的或有益的效果。从一开始就不能预测特定的组合将提供协同效应。在一些情况下，组合甚至可能放大不利的副作用，这是不希望的。例如，华法林与他莫昔芬或与卡培他滨和紫杉醇的相互作用可提高出血和/或大出血的风险。在另一个实例中，NSAID和二膦酸盐的组合可导致胃溃疡的风险增加。
[0005]Wnt是19个进化上保守的富含半胱氨酸的形态发生素的家族，其与至少15种不同的受体和共同受体相互作用，以调节多种发育和稳态过程，例如胚胎发育和组织稳态期间的细胞增殖、细胞极性和细胞命运确定。Wnt通过β
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连环蛋白依赖性和β
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连环蛋白非依赖性途径进行信号传导。已表征了三种Wnt信号传导途径：经典Wnt途径、非经典平面细胞极性途径和非经典Wnt/钙途径。Wnt信号传导的失调可由于上游或下游组分的突变而导致癌症亚群。Wnt信号传导是多种癌症中的关键致癌途径之一，因此，靶向该途径是有吸引力的治疗方法。
[0006]因此，需要研究开发新的和有用的抗增殖组合。
[0007]通常希望克服或改善上述困难中的一个或多个。

技术实现思路

[0008]本专利技术基于以下发现：特定Wnt调节剂与PARP抑制剂的组合提供了意想不到的和有利的治疗效果。在这方面，观察到特定Wnt调节剂与PARP抑制剂的组合的累加或协同效应。更有利地，可以使用低剂量的Wnt调节剂。
[0009]本专利技术提供了一种用于治疗癌症的药物组合，其包含(a)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药
[0010][0011]和(b)PARP抑制剂。
[0012]本专利技术还提供了治疗癌症的方法，包括向有需要的患者施用(a)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药
[0013][0014]和(b)PARP抑制剂。
[0015]本专利技术还提供了治疗癌症的方法，包括施用有效量的(a)式(I)的化合物与有效量的(b)PARP抑制剂的组合。
[0016]本专利技术还提供了以下物质在制备用于治疗癌症的药物中的用途：(a)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药
[0017][0018]和(b)PARP抑制剂。
[0019]在一个实施方案中，本专利技术提供了(a)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗癌症的药物中的用途：
[0020][0021]所述药物将与(b)PARP抑制剂组合使用。
[0022]在另一个实施方案中，本专利技术提供了(b)PARP抑制剂在制备用于治疗癌症的药物
中的用途，所述药物将与(a)式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药组合使用
[0023][0024]本专利技术还提供了组合、方法或用途，其中(a)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药和(b)PARP抑制剂同时或以任何顺序依次添加。
[0025]本专利技术提供了一种药物组合物，其包含(a)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药和(b)PARP抑制剂。
[0026]此外，本专利技术提供了组合、方法、用途或组合物，其中PARP抑制剂是奥拉帕尼(Olaparib)。
[0027]由Kudos Pharmaceuticals和AstraZeneca开发的奥拉帕尼(AZD
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2281；商品名Lynparza)如下显示为式(II)的化合物，并且在本专利技术的上下文中包括其药学可接受的盐、溶剂化物或前药
[0028][0029]在一个实施方案中，本专利技术公开了一种药物组合，其中式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的EC
50
值与PARP抑制剂的EC
50
值的比率为约5:1至约1:5。
[0030]在某些实施方案中，所公开的组合可用于治疗癌症。
[0031]在一个实施方案中，所述癌症的特征在于异常的、任选地高的Wnt活性。这样的癌症的实例可以是但不限于宫颈癌、结肠癌、乳腺癌、膀胱癌、头颈癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、黑色素瘤、胰腺癌、基底细胞癌、骨肉瘤、肝细胞癌、Wilm氏瘤、成神经管细胞瘤或胆管癌。
[0032]出乎意料地，已经发现用包含(a)式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药，和(b)PARP抑制剂的组合治疗癌症的效果大于单独使用(a)或(b)所能达到的效果。也就是说，已发现本专利技术的组合有利地具有累加或协同效应。特别地，当组合包含(a)式(I)的化合物和(b)式(II)的化合物时，可以实现协同效应。
[0033]在一个实施方案中，本专利技术公开了一种药物组合，其中式(I)的化合物的EC
50
值与式(II)的化合物的EC
50
值的比率为约5:1至约1:5。
附图说明
[0034]图1是基于每种化合物的IC
50
值用于测试不同浓度的化合物的剂量
‑
反应测定板的说明。
[0035]图2是基于每种化合物的IC
50
值在测试不同浓度的化合物(单独和组合)后含有EGI
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗癌症的药物组合，其包含：(a)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药和(b)PARP抑制剂。2.一种治疗癌症的方法，包括向有需要的患者施用以下的步骤：(a)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药和(b)PARP抑制剂。3.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药和(b)PARP抑制剂在制备用于治疗癌症的药物中的用途4.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中式(I)的化合物与(b)PARP抑制剂组合使用。5.(b)PARP抑制剂在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述PARP抑制剂与(a)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药组合使用
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合、方法或用途，其中(a)式(I)的化合物和(b)PARP抑制剂同时或以任何顺序依次添加。7.一种药物组合物，其包含(a)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药和(b)PARP抑制剂。8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合、方法、用途或组合物，其中所述PARP抑制剂为奥拉帕尼。9.根据权利要求1至6中任一项所述的组合、方法、用途或组合物，其中所述癌症选自宫颈癌、结肠癌、乳腺癌、膀胱癌、头颈癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、黑色素瘤、胰...

【专利技术属性】
技术研发人员：李美娴，S，
申请(专利权)人：新加坡国立大学，
类型：发明
国别省市：