4-苯基-N-(苯基)噻唑-2-胺衍生物和相关化合物作为芳基烃受体(AHR)激动剂用于治疗例如血管生成相关病症或炎性病症制造技术

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】4
‑
苯基
‑
N
‑
(苯基)噻唑
‑2‑
胺衍生物和相关化合物作为芳基烃受体(AHR)激动剂用于治疗例如血管生成相关病症或炎性病症
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据35 U.S.C.
§
119(e)要求2019年12月20日提交的美国临时专利申请号62/951,089和2020年12月7日提交的美国临时专利申请号63/122,075的权利，所述专利各自的内容以引用的方式整体并入本文。


[0003]本专利技术涉及适用于活化芳基烃受体(AHR)的化合物和方法。本专利技术还提供了包含本专利技术化合物的药学上可接受的组合物和使用所述组合物治疗各种病症的方法。

技术介绍

[0004]芳基烃受体(AHR)是介导许多重要的生物学和药理学过程的配体诱导型转录因子。已经表明AHR激动剂潜在地适用于治疗病症，诸如癌症(美国专利8,604,067，Wang等人,2013,Cheng等人,2015)、肥胖症(美国专利7,419,992)以及与免疫系统的不平衡作用相关的病状(Quintana等人,2010,Nugent等人,2013)。还已表明AHR涉及免疫调节、造血、细胞周期、致癌作用以及肠屏障完整性和稳态的保持。

技术实现思路

[0005]现已发现本专利技术化合物及其药学上可接受的组合物作为AHR激动剂是有效的。在一个方面，本专利技术提供了式(I)化合物：
[0006][0007]或其药学上可接受的盐，其中每个变量如本文所定义和描述。
[0008]本专利技术的化合物及其药学上可接受的组合物适用于治疗与AHR相关联的多种疾病、病症或病状。此类疾病、病症或病状包括例如像本文所述的癌症、肥胖症和炎性病症。
附图说明
[0009]图1描绘了在4小时、12小时和24小时时，AHR激动剂化合物P
‑
2在肝脏和结肠中的示例性药效动力学(PD)数据。
[0010]图2描绘了AHR激动剂化合物I
‑
10、I
‑
41、I
‑
161(I
‑
10的前药形式)和I
‑
162在肝脏和结肠中的示例性药效动力学(PD)数据。结肠:肝脏中的表达比指示“结肠优选”活性。
[0011]图3描绘了在各种浓度下和在4小时、12小时和24小时时，AHR激动剂化合物I
‑
161
在肝脏和结肠中的示例性药效动力学(PD)数据。结肠:肝脏比数据展示出低剂量的I
‑
161在结肠中的Cyp1a1诱导和在单剂量治疗之后24小时时的结肠优选活性。
[0012]图4描绘了在4小时时，AHR激动剂化合物I
‑
10和I
‑
161在肝脏和结肠中的示例性药效动力学(PD)数据。这些数据表明，尽管结肠中的Cyp1a1诱导与I
‑
10和I
‑
161相当，但I
‑
10的前药形式I
‑
161在肝脏中的诱导显著低于活性形式I
‑
10。
[0013]图5示出了在炎性肠病(IBD)的DSS模型中，施用AHR激动剂化合物P
‑
2导致结肠长度增加和内容物分数改善。在这个模型中，还通过结肠中Cyp1a1的表达确认了通过P
‑
2的体内AHR活化。
[0014]图6示出了相对于炎性肠病(IBD)的DSS模型中的媒介物对照，施用AHR激动剂化合物P
‑
2导致最小限度的炎症和轻度糜烂。
[0015]图7示出了在IBD的DSS模型中，施用AHR激动剂化合物I
‑
41导致与施用ITE类似的体重变化。
[0016]图8示出了在IBD的DSS模型中，施用AHR激动剂化合物I
‑
41导致与施用ITE相当的炎症组织学评估的活性。
[0017]图9示出了在T细胞转移IBD模型中，施用AHR激动剂化合物P
‑
2导致体重增加以及结肠重量减少。与这个模型中的媒介物相比，P
‑
2导致结肠重量和重量/长度减少54％。
[0018]图10示出了在T细胞转移IBD模型中，施用AHR激动剂化合物P
‑
2导致炎症显著减少。在这个模型中，还通过结肠中Cyp1a1的表达确认了通过P
‑
2的体内AHR活化。
[0019]图11示出了在T细胞转移IBD模型中，在施用AHR激动剂化合物P
‑
2之后的细胞因子活性。观察到IFN
‑
γ、IL
‑
1β和MIP
‑
3α/CCL20的显著减少。
[0020]图12示出了在T细胞转移IBD模型中，在施用AHR激动剂化合物P
‑
2之后的细胞因子活性。观察到GM
‑
CSF和IL
‑
6显著减少。
[0021]图13示出了在T细胞转移IBD模型中，在施用AHR激动剂化合物P
‑
2之后的细胞因子活性。观察到IL
‑
17/IL
‑
25和TNF
‑
α减少。
[0022]图14示出了在诱导鼠类调节性T细胞(Treg)期间AHR激动剂化合物的存在增加了鼠类Treg在体外的抑制功能。
[0023]图15示出了在诱导人调节性T细胞(Treg)期间AHR激动剂化合物I
‑
10的存在增加了人Treg在体外的抑制功能。
[0024]图16示出了AHR激动剂化合物I
‑
10在体外调节人Th17细胞分化。在Th17极化条件下，添加I
‑
10减少了IL
‑
17A+并增加了IL
‑
22+人T细胞。添加AHR拮抗剂具有相反的作用。
[0025]图17示出了AHR激动剂化合物I
‑
10导致离体处理的人IBD样品中的IFN
‑
γ、IL
‑
17A、IL
‑
1β和TNF
‑
α减少。
[0026]图18A
‑
图18B示出了AHR激动剂化合物I
‑
161(I
‑
10的GI或结肠优选前药)在DSS IBD小鼠模型中展示出功效。图18A.在IBD的DSS模型中，I
‑
161导致与施用环孢素A(CSA，阳性对照)类似的体重变化和恢复。图18B.I
‑
161在所有剂量下展示出与CSA相当或比其更好的活性，并且组织病理学数据也示出了与CSA相当的活性。
[0027]图19示出了在DSS IBD模型中，施用AHR激动剂化合物I
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(V)化合物：或其药学上可接受的盐，其中R3是卤素、
‑
CN、
‑
NO2、R
W
、
‑
C(O)
‑
R
W
、
‑
C(＝NR
W
)
‑
R
W
、
‑
N(R
W
)
‑
C(O)
‑
R
W
、
‑
N(R
W
)
‑
C(＝NR
W
)
‑
R
W
、
‑
OC(O)
‑
R
W
、
‑
OC(＝NR
W
)
‑
R
W
、
‑
S(O)2‑
R
W
、
‑
N(R
W
)
‑
S(O)2‑
R
W
、
‑
OS(O)2‑
R
W
、
‑
S(O)
‑
R
W
、
‑
N(R
W
)
‑
S(O)
‑
R
W
或
‑
OS(O)
‑
R
W
；R7和R9中的每一个独立地是卤素、
‑
CN、
‑
NO2、R
W
、
‑
C(O)
‑
R
W
、
‑
C(＝NR
W
)
‑
R
W
、
‑
N(R
W
)
‑
C(O)
‑
R
W
、
‑
N(R
W
)
‑
C(＝NR
W
)
‑
R
W
、
‑
OC(O)
‑
R
W
、
‑
OC(＝NR
W
)
‑
R
W
、
‑
S(O)2‑
R
W
、
‑
N(R
W
)
‑
S(O)2‑
R
W
、
‑
OS(O)2‑
R
W
、
‑
S(O)
‑
R
W
、
‑
N(R
W
)
‑
S(O)
‑
R
W
或
‑
OS(O)
‑
R
W
；R
11
是
‑
R、
‑
C(O)
‑
R
W
、
‑
C(＝NR
W
)
‑
R
W
、
‑
S(O)2‑
R
W
或
‑
S(O)
‑
R
W
；R
W
是
‑
R、
‑
N(R)2、
‑
NR
‑
OR、
‑
N(R)
‑
N(R)2、
‑
N(OR)
‑
N(R)2、
‑
N(R)
‑
N(OR)R、
‑
OR、
‑
O
‑
N(R)2或
‑
SR，并且R是氢、任选取代的C1‑6脂族、任选取代的3
‑
7元碳环或具有1
‑
3个独立地选自N、O或S的杂原子的任选取代的3
‑
7元杂环，或两个R与其所附接的氮一起形成任选取代的5
‑
7元杂环，其除了所述两个R所附接的所述氮以外还具有0
‑
2个独立地选自N、O或S的杂原子，其限制条件是所述化合物不是
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(IV)：或其药学上可接受的盐。3.一种式(VIII)化合物：或其药学上可接受的盐，其中R2、R3和R4中的每一个独立地是卤素、
‑
CN、
‑
NO2、R
W
、
‑
C(O)
‑
R
W
、
‑
C(＝NR
W
)
‑
R
W
、
‑
N(R
W
)
‑
C(O)
‑
R
W
、
‑
N(R
W
)
‑
C(＝NR
W
)
‑
R
W
、
‑
OC(O)
‑
R
W
、
‑
OC(＝NR
W
)
‑
R
W
、
‑
S(O)2‑
R
W
、
‑
N(R
W
)
‑
S(O)2‑
R
W
、
‑
OS
(O)2‑
R
W
、
‑
S(O)
‑
R
W
、
‑
N(R
W
)
‑
S(O)
‑
R
W
或
‑
OS(O)
‑
R
W
；R7、R8和R9中的每一个独立地是卤素、
‑
CN、
‑
NO2、R
W
、
‑
C(O)
‑
R
W
、
‑
C(＝NR
W
)
‑
R
W
、
‑
N(R
W
)
‑
C(O)
‑
R
W
、
‑
N(R
W
)
‑
C(＝NR
W
)
‑
R
W
、
‑
OC(O)
‑
R
W
、
‑
OC(＝NR
W
)
‑
R
W
、
‑
S(O)2‑
R
W
、
‑
N(R
W
)
‑
S(O)2‑
R
W
、
‑
OS(O)2‑
R
W
、
‑
S(O)
‑
R
W
、
‑
N(R
W
)
‑
S(O)
‑
R
W
或
‑
OS(O)
‑
R
W
；R
11
是
‑
C(O)
‑
N(R)2、
‑
C(O)
‑
NR
‑
OR、
‑
C(O)
‑
N(R)
‑
N(R)2、
‑
C(O)
‑
N(OR)
‑
N(R)2或
‑
C(O)
‑
N(R)
‑
N(OR)R；R
W
是
‑
R、
‑
N(R)2、
‑
NR
‑
OR、
‑
N(R)
‑
N(R)2、
‑
N(OR)
‑
N(R)2、
‑
N(R)
‑
N(OR)R、
‑
OR、
‑
O
‑
N(R)2或
‑
SR；并且R是氢、任选取代的C1‑6脂族、任选取代的3
‑
7元碳环或具有1
‑
3个独立地选自N、O或S的杂原子的任选取代的3
‑
7元杂环，或两个R与其所附接的氮一起形成任选取代的5
‑
7元杂环，其除了所述两个R所附接的所述氮以外还具有0
‑
2个独立地选自N、O或S的杂原子，其限制条件是所述化合物不是
4.一种式(VIII)化合物：或其药学上可接受的盐，其中R2、R3和R4中的每一个独立地是卤素、
‑
CN、
‑
NO2、R
W
、
‑
C(O)
‑
R
W
、
‑
C(＝NR
W
)
‑
R
W
、
‑
N(R
W
)
‑
C
(O)
‑
R
W
、
‑
N(R
W
)
‑
C(＝NR
W
)
‑
R
W
、
‑
OC(O)
‑
R
W
、
‑
OC(＝NR
W
)
‑
R
W
、
‑
S(O)2‑
R
W
、
‑
N(R
W
)
‑
S(O)2‑
R
W
、
‑
OS(O)2‑
R
W
、
‑
S(O)
‑
R
W
、
‑
N(R
W
)
‑
S(O)
‑
R
W
或
‑
OS(O)
‑
R
W
；R7、R8和R9中的每一个独立地是卤素、
‑
CN、
‑
NO2、R
W
、
‑
C(O)
‑
R
W
、
‑
C(＝NR
W
)
‑
R
W
、
‑
N(R
W
)
‑
C(O)
‑
R
W
、
‑
N(R
W
)
‑
C(＝NR
W
)
‑
R
W
、
‑
OC(O)
‑
R
W
、
‑
OC(＝NR
W
)
‑
R
W
、
‑
S(O)2‑
R
W
、
‑
N(R
W
)
‑
S(O)2‑
R
W
、
‑
OS(O)2‑
R
W
、
‑
S(O)
‑
R
W
、
‑
N(R
W
)
‑
S(O)
‑
R
W
或
‑
OS(O)
‑
R
W
；R
11
是
‑
C(O)OR或
‑
C(O)O
‑
N(R)2；R
W
是
‑
R、
‑
N(R)2、
‑
NR
‑
OR、
‑
N(R)
‑
N(R)2、
‑
N(OR)
‑
N(R)2、
‑
N(R)
‑
N(OR)R、
‑
OR、
‑
O
‑
N(R)2或
‑
SR；并且R是氢、任选取代的C1‑6脂族、任选取代的3
‑
7元碳环或具有1
‑
3个独立地选自N、O或S的杂原子的任选取代的3
‑
7元杂环，或两个R与其所附接的氮一起形成任选取代的5
‑
7元杂环，其除了所述两个R所附接的所述氮以外还具有0
‑
2个独立地选自N、O或S的杂原子，其限制条件是所述化合物不是5.一种式(VI)化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R7和R8中的每一个独立地是卤素、
‑
CN、
‑
NO2、R
W
、
‑
C(O)
‑
R
W
、
‑
C(＝NR
W
)
‑
R
W
、
‑
N(R
W
)
‑
C(O)
‑
R
W
、
‑
N(R
W
)
‑
C(＝NR
W
)
‑
R
W
、
‑
OC(O)
‑
R
W
、
‑
OC(＝NR
W
)
‑
R
W
、
‑
S(O)2‑
R
W
、
‑
N(R
W
)
‑
S(O)2‑
R
W
、
‑
OS(O)2‑
R
W
、
‑
S(O)
‑
R
W
、
‑
N(R
W
)
‑
S(O)
‑
R
W
或
‑
OS(O)
‑
R
W
；R
11
是
‑
R、
‑
C(O)
‑
R
W
、
‑
C(＝NR
W
)
‑
R
W
、
‑
S(O)2‑
R
W
或
‑
S(O)
‑
R
W
；R
W
是
‑
R、
‑
N(R)2、
‑
NR
‑
OR、
‑
N(R)
‑
N(R)2、
‑
N(OR)
‑
N(R)2、
‑
N(R)
‑
N(OR)R、
‑
OR、
‑
O
‑
N(R)2或
‑
SR；并且R是氢、任选取代的C1‑6脂族、任选取代的3
‑
7元碳环或具有1
‑
3个独立地选自N、...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：医肯纳肿瘤学公司，
类型：发明
国别省市：