易于推注的透明质酸基凝胶组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含交联透明质酸凝胶与非交联透明质酸凝胶的组合物，其中交联透明质酸凝胶至少包含小粒径交联凝胶颗粒和大粒径交联凝胶颗粒，其中小粒径交联凝胶颗粒的粒径在100

【技术实现步骤摘要】
易于推注的透明质酸基凝胶组合物
[0001]
：本专利技术涉及医用生物材料领域和透明质酸凝胶
，特别涉及一种透明质酸基凝胶组合物的制备方法，该交联透明质酸凝胶可用于医学填充美容、外科手术中防粘连和抗瘢痕等。
[0002]
技术介绍
：得益于其无种属差异性、无免疫源性等优点，天然透明质酸被广泛应用于医学填充美容、骨关节炎的治疗以及眼部手术中。但天然透明质酸存在着在组织内半衰期短、易被降解和扩散的缺点，这大大限制了其在软组织填充等领域的应用。将天然透明质酸经化学交联剂交联修饰形成含有化学交联键的三维立体结构高分子凝胶是目前解决天然透明质酸上述缺点的常用方法。而交联后的透明质酸从表观上来看会从粘稠液态或凝胶态变为有一定硬度和强度的固态凝胶颗粒，这主要是透明质酸大分子之间形成的化学交联键使本可以发生相对位移的透明质酸大分子的运动受到限制导致的。同时化学交联键的形成不仅使产品宏观形态发生变化，还通过提高产品的粘度提高了产品的支撑力。
[0003]从产品使用方式而言，这类透明质酸基凝胶组合物往往被灌装于无菌注射器中，在使用时安装一定规格的针头，通过推动无菌注射器推杆将产品推注于需要注射的部位，因此这类产品的注射器柄推出力大小直接影响到使用过程的体验感。过高的推出力不仅会影响产品的适手性，当推出力达到某一上限时针头还可能与注射器脱离，发生“崩针”的现象，这极大地影响了产品的安全性。
[0004]然而对于透明质酸基凝胶组合物而言，其产品粘度和推出力往往是成正相关的。通常情况下，制造商会在交联颗粒中加入少量的非交联透明质酸作为润滑剂来降低产品的推出力。但由于交联透明质酸组分和非交联透明质酸组分的浓度比很高，极少量的非交联透明质酸分子很难带动大量且尺寸较大的交联透明质酸颗粒运动进而使其通过注射针头，因此利用这一方法降低推出力的效果并不十分有效。
[0005]综上所述，目前需要一种透明质酸基凝胶组合物的优化配比以实现保证产品较高粘性的前提下降低产品推出力，进而达到同时保证产品支撑力和适手性的目的。
[0006]
技术实现思路
：本专利技术提供了一种同时具有支撑力和适手性的透明质酸基凝胶组合物。
[0007]本专利技术涉及透明质酸基凝胶组合物，该凝胶组合物至少包含交联透明质酸组分和非交联透明质酸组分。特别地，其中在交联透明质酸组分中至少包含小粒径交联凝胶颗粒和大粒径交联凝胶颗粒。
[0008]非交联透明质酸凝胶本专利技术所述的凝胶组合物中非交联透明质酸组分可以为单一分子量也可以为两个或两个以上分子量透明质酸的混合物，其分子量在10
‑
500万之间，也可以是不同分子量的组合物，优选为10
‑
300万之间，更优选为50
‑
200万之间。
[0009]本专利技术所述的凝胶组合物中非交联透明质酸组分的浓度在3
‑
15 mg/ml之间，优选为4
‑
14mg/ml，甚至为5
‑
13 mg/ml，特别为7
‑
12 mg/ml，可以为8
‑
11 mg/ml，尤其为9
‑
10 mg/
ml。
[0010]本专利技术所述的凝胶组合物中非交联透明质酸组分可以通过生物提取法获得，也可以通过微生物发酵法获得。
[0011]交联透明质酸凝胶本专利技术合适的交联透明质酸凝胶组分是至少包含小粒径交联凝胶颗粒和大粒径交联凝胶颗粒的交联透明质酸凝胶。
[0012]本专利技术凝胶组合物交联透明质酸凝胶组分中，小粒径交联凝胶颗粒的粒径D
50
值在100
‑
500μm之间，特别在120
‑
450μm之间，尤其在150
‑
400μm之间，甚至在160
‑
350μm之间，或者在170
‑
300μm之间，更特别地在180
‑
250μm之间。小粒径交联凝胶颗粒占交联透明质酸凝胶组分总量约10%至约35%，特别地约11%至约32%，尤其约12%至约30%，甚至约13%至约28%，更甚至约14%至约27%，或者约15%至约26%。本专利技术所述凝胶颗粒的粒径为反映凝胶颗粒大小的特征值，可以通过配有湿法分散仪的激光粒度仪在0.9%的氯化钠水溶液中测定得到的。
[0013]根据本专利技术另一个具体实施方案，本专利技术凝胶组合物中，交联透明质酸凝胶组分中，大粒径交联凝胶颗粒的粒径D
50
值在500
‑
1500μm之间，特别在520
‑
1200μm之间，尤其在550
‑
1000之间，甚至在580
‑
900之间，或者在600
‑
850μm之间，更特别地在620
‑
800μm之间。大粒径交联凝胶颗粒占交联透明质酸凝胶组分总量约65%至约90%，特别地约66%至约89%，尤其约67%至约88%，甚至约68%至约87%，更甚至约69%至约86%，或者约70%至约85%。本专利技术所述凝胶颗粒的粒径为反映凝胶颗粒大小的特征值，可以通过配有湿法分散仪的激光粒度仪在0.9%的氯化钠水溶液中测定得到的。
[0014]本专利技术交联透明质酸凝胶颗粒可以使用符合本专利技术的交联透明质酸凝胶颗粒，并可以是以本领域公知的方法制备获得。
[0015]在本专利技术一些具体实施方案中，为了获得更加与组织细胞生长相适应的结构特征，还可以并优选使用下述交联透明质酸凝胶颗粒。
[0016]凝胶的孔径可以使用常规方法测量，如通过根据如下方法量化：将凝块在浓度为30、50、70、90、100%的乙醇水溶液中依序浸没20分钟以实现梯度脱水，在硅氮烷中浸没10分钟后真空干燥。将干燥后的样品进行SEM表征，视野下随机选取4个500
×
500 μm的正方形，随机测量其中20个孔径并进行统计分析，得到孔径的中位数。
[0017]根据本专利技术另一实施方案，本专利技术所述的凝胶组合物中交联透明质酸组分的颗粒粒径与孔径间存在着相适应关系，孔壁结构的孔径中位数与凝胶颗粒的粒径中位数的比值在0.05
‑
1之间，优选为0.1
‑
0.8，更优选为0.1
‑
0.6，甚至0.15
‑
0.5。
[0018]根据本专利技术另一实施方案，本专利技术所述的凝胶组合物中交联透明质酸组分的溶胀度在20
‑
200之间，优选为40
‑
150，更优选为40
‑
100。溶胀度是反应凝胶交联程度的重要参数。同样条件下，凝胶的交联度越大，溶胀度越小。溶胀度可以使用常规方法测量，如通过如下方法量化：将凝胶在0.9%氯化钠溶液中浸没一小时，其重量与其完全干燥后的重量的比值。
[0019]根据本专利技术另一实施方案，在符合下式的条件下，本专利技术所述的凝胶颗粒，孔径与组织、细胞生长相适应，也能具有较优的体积填充性能和合适的推出力：50≤溶胀度本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.包含交联透明质酸凝胶与非交联透明质酸凝胶的组合物，其中交联透明质酸凝胶至少包含小粒径交联凝胶颗粒和大粒径交联凝胶颗粒，其中小粒径交联凝胶颗粒的粒径在100
‑
500μm之间，大粒径交联凝胶颗粒的粒径在500
‑
1500μm之间。2.根据权利要求1所述的组合物，其中小粒径交联凝胶颗粒的粒径D
50
值在100
‑
500μm之间，特别在120
‑
450μm之间，尤其在150
‑
400μm之间，甚至在160
‑
350μm之间，或者在170
‑
300μm之间，更特别地在180
‑
250μm之间。3.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中小粒径交联凝胶颗粒占交联透明质酸凝胶组分总量10至35%，特别地11至约32%，尤其12至30%，甚至13至28%，更甚至14至27%，或者15至26%，更特别地18至20%。4.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中大粒径交联凝胶颗粒的粒径D
50
值在500
‑
1500μm之间，特别在520
‑
1200μm之间，尤其在550
‑
1000之间，甚至在580
‑
900之间，或者在600
‑
850μm之间，更特别地在620
‑
800μm之间。5.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中大粒径交联凝胶颗粒占交联透明质酸凝胶组分总量65%至90%，特别地66至89%，尤其67至88%，甚至68至87%，更甚至69至86%，或者70至85%，更特别地78%至80%。6. 根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中凝胶组合物的剪切黏度为10
‑
50 Pa
·
s，尤其10
‑
48P...

【专利技术属性】
技术研发人员：张絮然，黄兆辉，解江冰，
申请(专利权)人：爱博诺德北京医疗科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：