蛋白酶体抑制剂伊沙佐米在制备治疗糖尿病药物中的用途制造技术

本发明专利技术属于生物医药技术领域，涉及蛋白酶体抑制剂伊沙佐米在制药中新的用途，具体涉及蛋白酶体抑制剂伊沙佐米在制备治疗糖尿病药物中的用途，所述的药物类别是改善2型糖尿病胰岛素抵抗、降低空腹血糖、降低随机血糖、降低糖化血红蛋白、降低血脂或者提高糖耐量的药物。本发明专利技术还提供了体外细胞改善胰岛素抵抗的方法，以伊沙佐米为活性成分的糖尿病药物，为糖尿病的治疗提供了新的工具和途径。本发明专利技术中伊沙佐米处理后的组织芯片，提供了一系列与糖尿病相关的基因靶标，为后续研究和药物筛选提供了基础。供了基础。

【技术实现步骤摘要】
蛋白酶体抑制剂伊沙佐米在制备治疗糖尿病药物中的用途


[0001]本专利技术属于生物
，涉及伊沙佐米在制备治疗糖尿病药物中的应用，具体涉及蛋白酶体抑制剂伊沙佐米在制备代谢性炎症及胰岛素抵抗药物中的用途。

技术介绍

[0002]现有技术公开了，据2019年IDF全球糖尿病地图显示，全球糖尿病的患病率已升至9.3％，其中超过90％是2型糖尿病，且2型糖尿病患者主要集中在亚太地区，其中包括中国，据统计，目前中国糖尿病的患者总数约占全球四分之一[1]。糖尿病及其并发症极大地加剧了全球范围内的死亡和残疾负担，2013年全球疾病负担研究显示糖尿病已经成为缩短预期寿命的第九个主要原因，2016年研究显示美国人均寿命缩短8年与2型糖尿病密切相关[2]。
[0003]研究显示，胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足是2型糖尿病发病的两个关键因素，但具体机制尚未完全阐明，越来越多的证据表明2型糖尿病是一种慢性低度炎症性疾病[3]，这种炎症称为代谢性炎症，是营养和能量过剩所促发的一系列由传统炎性分子及其相关信号通路所介导的慢性炎症状态[4]。有横断面研究发现2型糖尿病患者血清TNF
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α、CRP、IL
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6和SAA等炎症标记物较非糖尿病健康者明显升高[5，6]。不仅如此，前瞻性研究发现血清CRP、IL
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6高的非糖尿病健康者发生2型糖尿病的风险分别是对照人群的4倍和2倍[7]，血清IL
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1β和IL
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6同时升高发生2型糖尿病的风险是对照人群的3倍[8]，以上证据充分说明炎症参与了2型糖尿病的发生。除了血清中TNF
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α、IL
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6、IL
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1β等炎症因子水平增高，2型糖尿病患者肝脏、脂肪[9]、肌肉[10]、胰岛[11]等局部的TNF
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α等促炎因子水平也明显升高，同时巨噬细胞浸润增加。综上所述，业内共识，2型糖尿病本质上是一种慢性低度炎症性疾病。
[0004]有研究探讨了代谢性炎症是如何启动的，虽然脂肪细胞和胰岛β细胞等本身也可合成分泌炎症因子，但2型糖尿病患者体内炎症因子的增高主要来源于脂肪、肝脏、肌肉、胰岛中浸润的M1型巨噬细胞[3]，以脂肪和肝脏为主。能量摄入过多，导致机体脂肪堆积，游离脂肪酸增加，游离脂肪酸和巨噬细胞表面Toll样受体2或4(TLR2/TLR4)结合，使巨噬细胞向促炎型M1型极化[12]，合成分泌TNF
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α、IL
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1β等促炎因子，炎症因子进一步与脂肪细胞、肝细胞等胰岛素敏感细胞表面相应抗体结合，使细胞产生胰岛素抵抗，IL
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1β还可与胰岛β细胞结合，诱导细胞凋亡，导致胰岛素分泌不足。同时炎症因子可进一步促进脂肪细胞、巨噬细胞等分泌单核细胞趋化蛋白1(MCP
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1)等趋化因子，趋化单核细胞、T淋巴细胞等浸润脂肪，进一步扩大炎症，脂肪中巨噬细胞浸润程度与肥胖程度成正相关[13]。同时，饮食结构及生活方式的改变还可导致人体肠道菌群紊乱，革兰氏阳性菌数量下降，阴性菌数目增长，同时肠道上皮细胞间通透性增加，从而引起血清LPS升高，LPS与脂肪、肝脏等部位的巨噬细胞表面TLR4结合，激活巨噬细胞[14
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16]，也可启动代谢性炎症。
[0005]还有研究炎症公开了导致2型糖尿病患者发生胰岛素抵抗结果，胰岛素通过激活胰岛素信号通路发挥作用，胰岛素识别并结合细胞膜上的胰岛素受体IR，使IR的酪氨酸激酶活性活化，促使IR自身的酪氨酸位点磷酸化，磷酸化的IR可募集胰岛素受体底物IRS并促使其发生酪氨酸磷酸化，进一步激活其下游AKT等信号通路，抑制糖异生，促进糖酵解及糖
原合成[17]，降低血糖。各类炎症因子导致胰岛素抵抗的具体分子机制主要是通过激活IKK
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β/NFκB[18]和JNK(Jun N
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terminal kinases)炎症信号通路，这两种炎症通路分别通过以下两种不同的方式干扰胰岛素信号通路。大量临床试验和动物实验证实抑制IKK
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β可降低核因子κB(NFκB)磷酸化水平，改善胰岛素抵抗[18
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20]，NFκB是最重要的核转录因子之一，正常情况下,NF
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κB与其抑制因子κBα(IκBα)蛋白结合游离于细胞质中,炎症因子、游离脂肪酸或LPS刺激后,IκBα蛋白激酶(IKK)被激活,从而磷酸化IκBα的丝氨酸位点，使其进一步泛素化被蛋白酶体降解，NFκB的核定位序列得以释放，转移至核内作为转录因子参与TNF
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α、IL
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6等促炎因子转录[21],炎症因子进一步激活IKK
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β/NFκB和JNK信号通路，导致胰岛素抵抗。与IKK
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β/NFκB不同，JNK则是通过直接磷酸化IRS1的丝氨酸位点，抑制IRS1酪氨酸磷酸化，丝氨酸磷酸化的IRS1会进一步泛素化从而被蛋白酶体降解，阻断胰岛素信号通路，导致胰岛素抵抗[22]。
[0006]研究证实2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖及非酒精性脂肪肝均与慢性低度炎症密切相关的代谢性炎症性疾病，有研究者提出了代谢性炎症综合征的新概念：患者患有上述4个代谢性中的2个即可诊断代谢性炎症综合征(metabolic inflammatory syndrome MIS)。[23
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24]此概念有利于异病同治和异病同防。有临床研究采用抗炎治疗治疗2型糖尿病并获得了初步结果，如非甾体类抗炎药可降低2型糖尿病及肥胖患者的血糖，但其降糖所需剂量远超临床常用剂量约10倍，同时高剂量还会导致很多严重的不良反应，如水杨酸导致肝功能损伤、耳聋，阿司匹林导致肝功能损伤、凝血功能障碍等[25]。因而，临床上这些常用的抗炎药尚不能用于治疗2型糖尿病。除了非甾体类抗炎药，也有研究提出有关炎症因子的特异性抑制剂，如抗TNFα单克隆抗体、抗IL1β单克隆抗体和IL
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1受体拮抗剂，但临床试验显示降糖效果微弱[26]，究其原因，可能是由于单独抑制某个炎症因子尚不足以完全改善代谢性炎症，因此，有必要寻找新的抗炎靶点用于治疗2型糖尿病及相关代谢性疾病(MIS)。
[0007]通过炎症导致胰岛素抵抗的机制不难看出，蛋白酶体在其中发挥了至关重要的作用，不仅可以降解泛素化的IκBα从而激活NFκB，促进炎症因子转录，导致胰岛素抵抗，同时可降解泛素化的IRS1，阻断胰岛素信号通路，导致胰岛素抵抗，使用蛋白酶体抑制剂能否逆转2型糖尿病的代谢性炎症及胰岛素抵抗成为业内的研究关注点。
[0008]蛋白酶体是有核细胞内蛋白质降解经典途径泛素蛋白酶体途径的重要组成部分，它是一种由多个亚基组成的多聚体，包括一个桶状的20s核心颗粒和上下两个19s调节亚基，核心颗粒由4个轴向堆积的异庚烷环(两个外α环和两个内β环)组成，每个环又由7个亚基连接而成，其中β环的β1、β2和β5亚基分别含肽基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.蛋白酶体抑制剂伊沙佐米在制备治疗代谢性炎症及胰岛素抵抗药物中的用途。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物是改善2型糖尿病胰岛素抵抗、降低空腹血糖、降低随机血糖、降低糖化血红蛋白、降低血脂或者提高糖耐量的药物。3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物是增加肝脏Akt磷酸化水平及IRS1蛋白含量的药物。4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物是改善代谢性炎症的药物。5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物能：上调TRAIL、Axl、CD36、PF4、CD40、Fas、IL
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17F、IL
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2Ra、OPN、IGFBP
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6、I
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TAC基因表达；或者，下调NOV、CTLA...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡仁明，黄金雅，鹿斌，杨叶红，张召云，周丽诺，陈立立，
申请(专利权)人：复旦大学附属华山医院，
类型：发明
国别省市：