一种阿加曲班注射液及预灌封注射器制造技术

本申请提供了包含硼酸或者乳酸等酸性成分，PEG300或聚山梨酯40等增溶剂的阿加曲班注射液以及相应预灌封注射器。本申请的注射液具有良好的热稳定性、光稳定性和安全性。光稳定性和安全性。

【技术实现步骤摘要】
一种阿加曲班注射液及预灌封注射器


[0001]本申请属于心脑血管疾病治疗和药剂学
，具体地，本申请提供了一种阿加曲班注射液以及相应的预灌封注射器。
[0002]
技术介绍

[0003]阿加曲班是日本三菱化学研究所研制的抗血栓药，其为低分子量的凝血酶直接抑制剂，可以与凝血酶活性位点可逆性结合。目前在临床上广泛用于缺血性脑梗塞急性期病人的救治，用法多为2日内每日60mg，之后5日中每日20mg。
[0004]阿加曲班为精氨酸衍生物，其难溶于水且对光热敏感；由于属于急救类药物，提高浓度减小输液体积也对实际临床操作有利。因此目前阿加曲班制剂的主要研究方向为提高药物浓度和稳定性。目前国内外已知的阿加曲班制剂中有采用有机酸、山梨醇、PEG、环糊精等的记载，其可以实现5mg/mL阿加曲班浓度下的制剂稳定。
[0005]我们在研究中发现，目前阿加曲班注射液在光照下的稳定性不佳，虽然已经采用了棕色瓶、外包装、EDTA螯合剂等方式解决这个问题。但一方面EDTA类螯合剂常见过敏、血糖、血压和血钙离子降低等副作用，并不太适合缺血性脑梗塞急性期病人使用；另一方面，过多的包装要求在实际临床使用中容易带来不便（如拆封使用部分少数只制剂后剩余部分往往不能严密地保存），更因为聚丙烯的避光剂安全问题不适合制备成最为便利使用的预灌封注射器。
[0006]
技术实现思路

[0007]为解决上述问题，申请人尝试了大量新辅料组合，发现使用有一定螯合作用的酸，如硼酸或者乳酸与聚山梨酯40等增溶剂的特定比例组合可以在促进溶解的同时螯合金属离子，提高制剂的光稳定性，同时避免EDTA带来的过敏、血糖、血压和血钙离子等潜在问题；为制备较高浓度的、实用的阿加曲班注射液，特别是预灌封注射器提供了良好的基础。
[0008]一方面，本申请提供了一种阿加曲班注射液，其包含阿加曲班，增溶剂和酸性成分。
[0009]进一步地，所述阿加曲班注射液中阿加曲班浓度在3mg/mL以上。
[0010]进一步地，所述增溶剂为PEG300或聚山梨酯40。
[0011]进一步地，所述增溶剂含量为5%
‑
20% w/v。
[0012]进一步地，所述酸性成分为硼酸或者乳酸。
[0013]进一步地，所述酸性成分含量为0.05%
‑
0.25% w/v。
[0014]进一步地，所述增溶剂和所述酸性成分的质量比例为10
‑
50:1。
[0015]进一步地，所述阿加曲班注射液pH为5.6
‑
6.5，优选pH为6。
[0016]进一步地，所述阿加曲班注射液包括阿加曲班5mg/mL，硼酸0.25% w/v，聚山梨酯
40 10% w/v，pH为6；或者所述阿加曲班注射液包括阿加曲班5mg/mL，乳酸0.1% w/v，聚山梨酯40 12% w/v，pH为6。
[0017]另一方面，本申请提供了一种预灌封注射器，其包含上述阿加曲班注射液。
[0018]另一方面，本申请提供了上述注射液或预灌封注射器在制备治疗缺血性脑梗塞的药物或药盒中的应用。
[0019]本申请中的阿加曲班含量以阿加曲班计，不同原料药的水合物、盐、前药等形式对应的阿加曲班量本领域技术人员可以以常规化学知识换算。
[0020]本申请中的各种辅料不限定具体厂家或产地，只要其质量达到相应注射用药辅料标注即可。
[0021]除了急性期缺血性脑梗塞之外，本申请的注射液也可用于阿加曲班已知的研究中的其他用途，具体临床用量和使用方案临床医师可以依据其判断和方案具体确定。
[0022]预灌封注射器可以为本领域已知的材料种类，如聚丙烯、玻璃等；规格可以根据所治疗的疾病、可用的治疗方案和注射液中的阿加曲班浓度确定，包括但不限于1mL、2mL、5mL、10mL、20mL等。本领域中已知的预灌封注射器的灭菌、灌装、密封和包装方法和器械均可用于本申请的预灌封注射器。
[0023]所述药盒中可以包含治疗同一疾病所需的多种药物。
[0024]具体实施方式
[0025]本申请中的阿加曲班原料药和标准品均购自湖北威德利。
[0026]本申请中的无水乙醇、乳酸、柠檬酸、硼酸、PEG300、聚山梨酯40等辅料购自正规厂家如西安天正或者自产。
[0027]HPLC仪器：岛津 LC
‑
2060D；ShimNex HE氰基键合硅胶柱(250mm
×
4.0mm,5微米)；流动相为甲醇、10%四丁基氢氧化铵、磷酸、水（700:20:0.5:200）；257nm UV检测；流速1mL/min、柱温40摄氏度。
[0028]实施例中使用的分析用试剂均为常规国产种类。
[0029]实施例1 注射液的配方和制备为解决前述问题，申请人尝试在酸性成分和增溶剂方面寻找更适合的组合，以解决醇含量高以及稳定性，特别是光稳定性问题。申请人尝试了大量配方，以下表1展示部分代表性配方及其储存性能，配方设计中使用的大量配方，特别是正交实验配方未全部展示：表1 本申请注射液配方 阿加曲班无水乙醇乳酸柠檬酸硼酸PEG300聚山梨酯40配方15g10gN/AN/A2.5gN/A100g配方25g10gN/AN/A2.5gN/A150g配方35g10gN/AN/A1.5gN/A100g配方45g10gN/AN/A2.5g100gN/A配方55g10gN/AN/A4gN/A110g配方65g10g1gN/AN/AN/A120g配方75g10g1gN/AN/A100gN/A
配方85g10g0.5gN/AN/AN/A100g配方95g10gN/A4gN/AN/A150g*表1为每1000mL注射液用量，余量为注射用水以及调节pH所用的NaOH和/或HCl；N/A：无。
[0030]配制方法：将所需量的PEG300或聚山梨酯40搅拌溶解于200mL注射用水中待用；将所需量的乳酸、柠檬酸或硼酸搅拌溶解于700mL注射用水中，加入所需量阿加曲班后加入上述PEG300或聚山梨酯40溶液，继续搅拌溶解；调节pH值至6.0；加入注射用水补足1000mL过滤（0.22微米）。
[0031]实施例2 注射液稳定性考察稳定性考察中使用了以下对照：对照品1：市售阿加曲班注射液（诺保思泰，田边三菱，2mL/只，每只含阿加曲班10mg）；对照品2：市售阿加曲班注射液（达贝，天津药物研究院，20mL/只，每只含阿加曲班10mg）；对照品3：按照现有技术CN113476398A的实施例1配置：阿加曲班5g，无水乙醇200g，PEG300 150g，注射用水定容至1000mL。
[0032]所有对照品和配方1
‑
9均重新灌装入2mL无色安瓿瓶中用于以下稳定性试验。
[0033]配方1
‑
9以及对照1
‑
3的初始状态如表2所示：表2配方1
‑
9以及对照1
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿加曲班注射液，其特征在于，其包含阿加曲班，增溶剂和酸性成分。2.根据权利要求1所述的阿加曲班注射液，其中阿加曲班浓度为3mg/mL以上。3.根据权利要求1或2所述的阿加曲班注射液，其中所述增溶剂为PEG300或聚山梨酯40。4.根据权利要求3所述的阿加曲班注射液，其中所述增溶剂含量为5%
‑
20% w/v。5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的阿加曲班注射液，其中所述酸性成分为硼酸或者乳酸。6.根据权利要求5所述的阿加曲班注射液，其中所述酸性成分含量为0.05%
‑
0.5% w/v。7.根据权利要求1
‑
6任一项所述的阿加曲班注射液，其中所述增溶剂和...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹建新，
申请(专利权)人：晓恩医药包装材料安庆有限公司，
类型：发明
国别省市：