一种化合物及其制备方法、及其在制备氟吡草酮中间体中的应用技术

本发明专利技术是申请号为202210637542.4的分案申请，本发明专利技术公开了一种氟吡草酮中间体的制备方法，其包括：(1)乙二醇单甲醚在碱的作用下反应获得含有乙二醇单甲醚盐的物料；其中，所述碱选自有机碱、无机碱或金属钠中的一种或几种；所述有机碱包括醇钠和醇钾中的一种或几种；所述无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾和氨基钠中的一种或几种；(2)将含有乙二醇单甲醚盐的物料与4

【技术实现步骤摘要】
一种化合物及其制备方法、及其在制备氟吡草酮中间体中的应用
[0001]本专利技术是申请日为2022年06月08日，申请号为202210637542.4，专利技术创造名称为“一种化合物及其制备方法、及其在制备氟吡草酮中间体中的应用”的中国申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及农药
，尤其涉及一种化合物及其制备方法、及其在制备氟吡草酮中间体中的应用。

技术介绍

[0003]2015年氟吡草酮首次上市，现已在美国、加拿大、阿根廷、乌拉圭、澳大利亚等多个国家登记和上市。氟吡草酮是一种4
‑
羟基苯丙酮酸双加氧酶(HPPD)抑制剂，致使植物中的叶绿素被破坏，可以与甲基磺草酮、异噁唑草酮、苯唑草酮、环磺酮、pyrasulfatole等多种除草剂进行复配。该种选择性的除草剂品种对阔叶杂草和多年生一年生杂草均具有良好的活性，可以用于玉米、小麦、大麦、甘蔗等作物田。氟吡草酮结构如下：
[0004][0005]氟吡草酮目前典型的工艺(CN 1824662B)报道的方法如下：
[0006][0007]实验表明第二步反应关环困难，第二步甲基的溴代选择性不好，产率仅有44.7％(见CN 1824662 B)，第三步醚化反应易于生成内酯杂质，文献并没有给出产率数据。上述反应路线中，NB S为N
‑
溴代丁二酰亚胺，AIBN为偶氮二异丁腈，DMF为N,N
‑
二甲基甲酰胺，DCM
为二氯甲烷，TEA为三乙胺，DMAP为4
‑
二甲氨基吡啶。
[0008]文献A convenient and effective method for synthesizingβ
‑
amino
‑
α,β
‑
unsaturated esters and ketones，Synthetic Communications,2004,34(5)，909
‑
916及Synthesis of functionalized pyridinium salts bearing a free amino group，ARKIVOC,2014,2014(3)，154
‑
169报道了乙酰乙酸乙酯在甲醇中用氨基甲酸铵以定量的收率得到(Z)
‑3‑
氨基丁
‑2‑
烯酸乙酯，它进一步与烯醚缩合得到2
‑
甲基
‑6‑
(三氟甲基)烟酸乙酯(见专利WO2006059103A2)，与上面的路线相似。该反应路线如下：
[0009][0010]专利WO2006059103A2报道了2
‑
甲基
‑6‑
(三氟甲基)烟酸乙酯的合成方法，该方法是目前多数厂家广为采用的路线，实验表明反应转化不完全，延长反应时间无效果，主要副产物为两种烯胺。反应路线如下：
[0011][0012]专利WO2006059103A2报道了4
‑
氯
‑3‑
氧代丁酸乙酯和4
‑
乙氧基
‑
1,1,1
‑
三氟丁
‑3‑
烯
‑2‑
酮在醋酸、醋酸铵条件下一锅法制备2
‑
(氯甲基)
‑6‑
(三氟甲基)烟酸乙酯，实验证明该方法产物较乱，产率低且纯化困难，无论升温还是延长时间都有烯胺的中间体剩余，只能柱层析分离，无法应用于生产。该反应路线如下：
[0013][0014]WO2004078729A1先正达报道了4
‑
氯
‑3‑
氧代丁酸乙酯与乙二醇单甲醚通过NaH的作用下在四氢呋喃(THF)中对接得到醚化的产物，然后氨化、关环制备2
‑
((2
‑
甲氧基乙氧基)甲基)
‑6‑
(三氟甲基)烟酸乙酯，根据记载预计线性收率为36％。该反应路线中，TFA指三氟乙酸。该路线的问题很多，例如第一步反应中用到钠氢，过量的钠氢使用使得4
‑
氯
‑3‑
氧代丁酸乙酯之间或与产物之间形成两个或多个分子间大分子的产物，分离提纯十分困难；
需要使用无水四氢呋喃，反应条件要求苛刻；第二步通入氨气，虽然可控，但也属于危险反应。该反应路线如下：
[0015][0016]第三步反应关环产率低，主要原因是反应物烯胺对烯醚的反应，活性官能团较多，副反应多，随着反应的进行，生成的水使烯胺水解回酮，无法进一步转化为产物，造成原料反应不彻底，该副反应如下：
[0017][0018]专利WO2016102347A1给出了引入边链的合成方法，该方法中的两种起始原料皆不易获得，成本相对较高，用到了氧化镁、N,N
‑
碳酰二咪唑(CDI)及无水四氢呋喃更增加了成本，该方法原子经济性也较差，纯化成本高，没有工业上的应用价值。同样地，专利WO2005026149的方法也无法应用于生产。反应路线如下：和
[0019]2015年Lonza Ltd的专利EP2821399A1报道了另一种合成方法，线性收率有了一定的提高，但起始原料较难合成，步骤长，产生的废弃物较多，例如含磷的废水难以处理，用到贵重的催化剂，三氟乙酰乙酰氯不稳定等，成本也较高。该反应路线如下：
[0020][0021]综上所述，目前尚没有原料易得，安全可靠，适合工业化放大的工艺路线。

技术实现思路

[0022]专利技术目的
[0023]为克服上述不足，本专利技术的目的在于提供一种化合物及其制备方法、及其在制备氟吡草酮中间体中的应用，氟吡草酮中间体包括中间体I(式(Ia)和/或式(Ib)所示化合物)和中间体II(式IIA、IIB、IIC所示化合物，属于烟酸片段)。
[0024]本专利技术将制备烟酸的两个片段在碱的作用下先对接生成中间体I，然后经过铵盐分子内关环，能显著地提高氟吡草酮中间体(II)的收率，减少副反应，克服了现有技术(例如WO2006059103A2及WO2004078729A1中报道的方法)直接通过铵盐分子闭环容易导致原料反应不彻底的缺陷。本专利技术的通过碱的作用生成中间体I再闭环反应生成氟吡草酮中间体(II)的分步法，不仅可以减少副反应的产生，而且可以使收率提高。
[0025]解决方案
[0026]为实现本专利技术目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0027]第一方面，本专利技术提供了一种化合物(命名为中间体I)，其结构式为式(Ia)或式(Ib)所示化合物，或其药学上可接受的盐、其溶剂化物和其互变异构体；
[0028][0029]其中，X为
‑
O
‑
R1‑
O
‑
R2、
‑
H或、
‑
Cl或
‑
Br；当X为
‑
O
‑
R1‑
O<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氟吡草酮中间体的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)乙二醇单甲醚在碱的作用下反应获得含有乙二醇单甲醚盐的物料；其中，所述碱选自有机碱、无机碱或金属钠中的一种或几种；所述有机碱包括醇钠和醇钾中的一种或几种；所述无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾和氨基钠中的至少一种；(2)将含有乙二醇单甲醚盐的物料与4
‑
氯乙酰乙酸乙酯反应，得到含有式III
‑
a和/或III
‑
b的反应物料；2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，4
‑
氯乙酰乙酸乙酯与乙二醇单甲醚盐的摩尔比为1:1.8～2.5，可选地为1:2～2.3；和/或，步骤(2)中的反应物料中，式III
‑
a和式III
‑
b化合物为一对互变异构体。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、甲醇钾、乙醇钾中的一种或几种，可选地，所述碱选自乙醇钠、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钾中的一种或几种。4.根据权利要求1至3任一所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，乙二醇单甲醚与碱的反应温度常压下为40～180℃，可选地为80～150℃，可选地为80～130℃。5.根据权利要求1至4任一所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，碱的加入方式为缓慢加入，碱为溶液时为滴加。6.根据权利要求1至5任一所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，4
‑
氯乙酰乙酸乙酯的加入方式为滴加。7.根据权利要求1至6任一...

【专利技术属性】
技术研发人员：李志清，宫风华，张海潮，张洪全，邱瀟杨，
申请(专利权)人：山东潍坊润丰化工股份有限公司，
类型：发明
国别省市：