一种(R)-3-羟基丁酸-(R)-羟基丁酯及其中间体的合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种(R)

【技术实现步骤摘要】
一种(R)
‑3‑
羟基丁酸
‑
(R)
‑
羟基丁酯及其中间体的合成方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药化学领域，具体而言，涉及一种(R)
‑3‑
羟基丁酸
‑
(R)
‑
羟基丁酯及其中间体的合成方法和应用。

技术介绍

[0002]在肝脏中，脂肪酸氧化分解的中间产物乙酰乙酸、β
‑
羟基丁酸及丙酮，三者统称为酮体。机体在饥饿、禁食或者某些病理状态下，脂肪分解产生大量酮体，其中，乙酰乙酸和β
‑
羟基丁酸可转化为乙酰辅酶A进入三羧酸循环，丙酮可呼出或者排泄出体外，此外，酮体是脑、骨骼肌和心肌许多组织的燃料，因此具有重要的生理意义。有报道指出，提高血液中酮体水平可以改善认知或者用于神经系统疾病、糖尿病和心血管疾病等。
[0003]由于β
‑
羟基丁酸是中强酸，直接给药经胃肠道快速吸收后可能导致酸中毒，而该化合物钠盐给药可能会导致钠超负荷，都具有潜在的危险。而(R)
‑3‑
羟基丁酰
‑
(R)
‑
羟基丁酯是酮体β
‑
羟基丁酸的可口服前体，吸收较好，且安全性高。
[0004]专利WO2010021766公开了一种制备(R)
‑3‑
羟基丁酰
‑
(R)
‑
羟基丁酯的方法。(R)
‑3‑
羟基丁酸乙酯与(R)
‑/>1,3
‑
丁二醇在南极甲丝酵母酯酶B的催化作用下减压反应，经过3天过滤除酶，减压蒸馏除去过量的(R)
‑3‑
羟基丁酸乙酯，经溶解、脱色、过滤、蒸干、蒸馏得到(R)
‑3‑
羟基丁酰
‑
(R)
‑
羟基丁酯。该工艺所需条件较为苛刻、不便于操作、反应时间较长、后处理复杂，难以工业化。
[0005]专利WO2018226732公开了由(R)
‑3‑
羟基丁酸甲酯为原料制备(R)
‑3‑
羟基丁酰
‑
(R)
‑
羟基丁酯的方法。(R)
‑3‑
羟基丁酸甲酯经过叔丁基二甲基硅烷保护后分别水解和还原，然后在缩合剂二环己基碳二亚胺作用下缩合，最后脱除保护基得到目标化合物，该路线中还原和缩合收率很低，三次经柱层析纯化，成本较高，难以工业化。
[0006]鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种(R)
‑3‑
羟基丁酸
‑
(R)
‑
羟基丁酯及其中间体的合成方法和应用。
[0008]本专利技术是这样实现的：
[0009]第一方面，本专利技术实施例提供了一种(R)
‑3‑
羟基丁酸
‑
(R)
‑
羟基丁酯中间体的合成方法，其包括：
[0010]以(R)
‑3‑
羟基丁酸盐为原料，在第一溶剂中，将所述(R)
‑3‑
羟基丁酸盐与苄基卤进行取代反应，得到第一中间体；在第二溶剂中，将所述第一中间体进行醚化反应，得到第二中间体；在第三溶剂中，将所述第二中间体进行酯的水解，得到为第三中间体；
[0011]以(R)
‑3‑
羟基丁酸乙酯为原料，在第四溶剂中，将(R)
‑3‑
羟基丁酸乙酯进行醚化反应，转化为第四中间体；在第五溶剂中，将所述第四中间体进行还原反应，得到第五中间
体；
[0012]在第六溶剂中，将所述第三中间体和所述第五中间体进行缩合反应，得到第六中间体，即(R)
‑3‑
羟基丁酸
‑
(R)
‑
羟基丁酯中间体；
[0013]所述第一中间体的结构式为所述第二中间体的结构式为所述第三中间体的结构式为所述第四中间体的结构式为所述第五中间体的结构式为第六中间体的结构式为
[0014]其中，R1和R2均选自苄基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三甲基硅基、三乙基硅基和苯甲酰基中的任意一种。
[0015]第二方面，本专利技术实施例提供了一种(R)
‑3‑
羟基丁酸
‑
(R)
‑
羟基丁酯的合成方法，其包括：对如前述实施例所述的合成方法合成的第六中间体脱除保护剂，获得(R)
‑3‑
羟基丁酸
‑
(R)
‑
羟基丁酯。
[0016]第二方面，本专利技术实施例提供了一种用于防治由血浆中游离脂肪酸提高而引起的病症的产品的制备方法，其包括：采用如前述实施例所述的(R)
‑3‑
羟基丁酸
‑
(R)
‑
羟基丁酯中间体的合成方法或(R)
‑3‑
羟基丁酸
‑
(R)
‑
羟基丁酯的合成方法进行合成。
[0017]本专利技术具有以下有益效果：
[0018]本专利技术以(R)
‑3‑
羟基丁酸盐和(R)
‑3‑
羟基丁酸乙酯为原料，提供了一种安全可控，生产成本低，纯度高，环境友好，适合工业化生产(R)
‑3‑
羟基丁酸
‑
(R)
‑
羟基丁酯的方法，且合成效率高，产品纯度达到98.0％以上。
附图说明
[0019]为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本专利技术的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
[0020]图1为本申请提供的3
‑
羟基丁酰
‑3‑
羟基丁酯的合成路线示意图。
具体实施方式
[0021]为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建
议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0022]本专利技术实施例提供了一种(R)
‑3‑
羟基丁酸
‑
(R)
‑
羟基丁酯中间体的合成方法，其包括以下步骤：
[0023]以(R)
‑3‑
羟基丁酸盐为原料，在第一溶剂中，将所述(R)
‑3‑
羟基丁酸钠与苄基卤进行取代反应，得到第一中间体；在第二溶剂中，将所述第一中间体进行醚化反应，得到第二中间体；在第三溶剂中，将所述第二中间体进行酯的水解，得到为第三中间体；
[0024]以(R)
‑3‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种(R)
‑3‑
羟基丁酸
‑
(R)
‑
羟基丁酯中间体的合成方法，其特征在于，其包括：以(R)
‑3‑
羟基丁酸盐为原料，在第一溶剂中，将所述(R)
‑3‑
羟基丁酸盐与苄基卤进行取代反应，得到第一中间体；在第二溶剂中，将所述第一中间体进行醚化反应，得到第二中间体；在第三溶剂中，将所述第二中间体进行酯的水解，得到为第三中间体；以(R)
‑3‑
羟基丁酸乙酯为原料，在第四溶剂中，将(R)
‑3‑
羟基丁酸乙酯进行醚化反应，转化为第四中间体；在第五溶剂中，将所述第四中间体进行还原反应，得到第五中间体；在第六溶剂中，将所述第三中间体和所述第五中间体进行缩合反应，得到第六中间体，即(R)
‑3‑
羟基丁酸
‑
(R)
‑
羟基丁酯中间体；所述第一中间体的结构式为所述第二中间体的结构式为所述第三中间体的结构式为所述第四中间体的结构式为所述第五中间体的结构式为第六中间体的结构式为其中，其中，R1和R2均选自苄基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三甲基硅基、三乙基硅基和苯甲酰基中的任意一种。2.根据权利要求1所述的(R)
‑3‑
羟基丁酸
‑
(R)
‑
羟基丁酯中间体的合成方法，其特征在于，在进行所述取代反应时，所述(R)
‑3‑
羟基丁酸盐与所述苄基卤的摩尔比为1：(1～2.5)；优选地，所述苄基卤包括苄基溴或苄基氯；优选地，(R)
‑3‑
羟基丁酸盐选自(R)
‑3‑
羟基丁酸钠和(R)
‑3‑
羟基丁酸钾中的至少一种。3.根据权利要求2所述的(R)
‑3‑
羟基丁酸
‑
(R)
‑
羟基丁酯中间体的合成方法，其特征在于，所述取代反应为碱性条件或无碱条件；优选地，所述取代反应中加入的碱包括：氢化钠、碳酸钾和碳酸钠中的至少一种；优选地，所述取代反应的条件如下：温度为
‑
15～
‑
30℃，时间为6～20h；优选地，所述第一溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、乙醚、N,N
‑
二甲基甲酰胺和乙腈中的至少一种；优选地，所述方法还包括对所述取代反应后的产物进行萃取；优选地，所述取代反应后的萃取溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯和无水乙醚中的至少一种。4.根据权利要求1所述的(R)
‑3‑
羟基丁酸
‑
(R)
‑
羟基丁酯中间体的合成方法，其特征在于，所述第一中间体进行醚化反应时，所述第一中间体与碱的摩尔比为1：(1～3)；
优选地，所述第一中间体进行的醚化反应为碱性条件；优选地，在所述第一中间体进行的醚化反应中加入的碱包括咪唑、2，6
‑
二甲基吡啶、吡啶、三乙胺和4
‑
二甲氨基吡啶中的至少一种；优选地，所述第一中间体进行醚化反应的反应条件如下：温度为
‑
10～
‑
30℃，时间为1～10h；优选地，所述第二溶剂包括二氯甲烷、N,N
‑
二甲基甲酰胺、乙腈、氯仿、四氢呋喃和甲苯中的至少一种；优选地，所述方法还包括对所述第一中间体进行醚化反应后的产物进行萃取；优选地，所述第一中间体进行醚化反应后的萃取溶剂包括二氯甲烷和乙酸乙酯中的至少一种。5.根据权利要求1所述的(R)
‑3‑
羟基丁酸
‑
(R)
‑
羟基丁酯中间体的合成方法，其特征在于，进行所述酯的水解时，所述第二中间体与碱的摩尔比为1：(1～6)；优选地，所述酯的水解为碱性条件；优选地，所述酯的水解反应中加入的碱包括：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠中的至少一种；优选地，所述酯的水解反应的反应条件如下：温度为20～80℃，时间为3～10h；优选地，所述第三溶剂包括无水甲醇、甲醇、无水乙醇、体积分数为94％～96％的乙醇、四氢呋喃和N,N
‑
二甲基甲酰胺中的至少一种；优选地，所述方法还包括对所述酯的水解反应后的产物进行萃取；优选地，所述酯的水解后的萃取溶剂包括二氯甲烷和乙酸乙酯中的至少一种。6.根据权利要求1所述的(R)
‑3‑
羟基丁酸
‑
(R)
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：周伟锋，张广艳，张智勇，杜沾霖，施翔，鞠涛，
申请(专利权)人：上海远志昌浦生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：