用于增强癌症治疗的聚合物纳米颗粒制造技术

提供了具有非肿瘤抗原有效载荷的聚合物纳米颗粒以及其用于治疗癌症的用途，所述聚合物纳米颗粒用于给细胞加标签以供由受试者的免疫系统破坏。适当地，提供了治疗方法，其包括将包含非肿瘤蛋白有效载荷的纳米颗粒施用于患有癌症的受试者，特别是施用于癌细胞。特别是施用于癌细胞。特别是施用于癌细胞。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于增强癌症治疗的聚合物纳米颗粒
专利

[0001]提供了具有非肿瘤抗原有效载荷的聚合物纳米颗粒以及其用于治疗癌症的用途，所述聚合物纳米颗粒用于给细胞加标签以供由受试者的免疫系统破坏。

技术介绍

[0002]能够将药物递送到体内部位的功能性纳米颗粒是已知的。已经使用进一步的纳米颗粒以向身体提供肿瘤相关抗原，以提供癌症中涉及的T细胞的靶向刺激。
[0003]WO2019/023622讨论了包括有效载荷以提供对癌症中涉及的非响应性T细胞的靶向刺激的聚合物纳米颗粒。
[0004]在现有的肿瘤疫苗生产中，利用肿瘤的新抗原来提供能够靶向肿瘤的新抗原特异性T细胞——见图1。此外，基于树突状细胞的癌症疫苗通常是已知的，这需要患者经历白细胞去除术。此外，嵌合抗原受体(CAR)
‑
T疗法是众所周知的，其中T细胞经受试者特异性的工程化改造以识别来自有问题的癌症的特定蛋白质。
[0005]然而，使用此类新抗原来刺激T细胞以生成疫苗，需要分析特定的肿瘤(需要对肿瘤进行活检)、需要考虑HLA单倍型以及是否将呈递新抗原以使其具有足够的免疫原性。此外，T细胞受体对新抗原的亲合力通常低于对外来抗原的亲和力。

技术实现思路

[0006]希望通过使肿瘤呈递外来(非肿瘤新抗原)抗原而不是新抗原来提供更有效的方法来以高特异性、对肿瘤的强烈响应进行靶向。
[0007]专利技术人已经确定了一种对肿瘤细胞“加标签”的方法，以允许其被免疫系统选择性地靶向。适当地，这种“加标签”是通过向癌细胞提供非新抗原的免疫原性蛋白质或肽。特别地，专利技术人已经确定使用在纳米颗粒中适当地通过与肿瘤连接的渗漏血管递送至癌细胞的非肿瘤蛋白质有效载荷，允许肿瘤细胞HLA呈递至少一部分的蛋白质有效载荷和针对HLA呈递的蛋白提供免疫应答。适当地，纳米颗粒可以是聚合物纳米颗粒。在实施方案中，非肿瘤有效载荷可以由非天然衍生的合成肽提供。在实施方案中，有效载荷可以由病毒蛋白提供。
[0008]根据本专利技术的第一方面，提供了治疗方法，其包括将包含非肿瘤蛋白有效载荷的纳米颗粒施用于患有癌症的受试者。
[0009]适当地，非肿瘤蛋白或肽有效载荷可以由合成的非肿瘤、非病毒蛋白质提供。
[0010]任选地，纳米颗粒可以具有约100nm与约300nm之间、优选约150nm与约250nm之间、最优选约200nm的尺寸，即直径。
[0011]这提供了纳米颗粒的定位也发生在脾脏中以接合树突状细胞的优点。
[0012]任选地，纳米颗粒可以具有负电荷。在替代方面，纳米颗粒可以具有正电荷，从而增强抗原呈递。适当地，非肿瘤蛋白有效载荷由纳米颗粒包封。
[0013]有利地，本专利技术允许表达选定的非肿瘤有效载荷蛋白质抗原，并且因此不需要活检或确定特异性肿瘤新抗原，并且不依赖待治疗的受试者。此外，本专利技术的组合物和方法允
许肿瘤和树突状细胞的双特异性靶向，而没有单倍型限制。
[0014]适当地，纳米颗粒可以是聚合物的，任选地，纳米颗粒可以由可生物降解的聚合物组成。在一些实施方案中，可生物降解的聚合物是乳酸聚合物(PLA)、乙醇酸聚合物(PLG)和聚乳酸
‑
乙醇酸共聚物(PLGA)中的一种或多种。适当地，可以提供聚合物的组合。
[0015]在一些实施方案中，非肿瘤有效载荷包含来自感染性疾病的至少一种蛋白质。这可能是有利的，因为受试者可能对感染性疾病具有现有的免疫应答。在一些实施方案中，非肿瘤、适当包封的有效载荷可以包含两种或更多种蛋白质。适当地，有效载荷可以是受试者可能对其具有天然免疫力的任何免疫原性蛋白质或肽。适当地，免疫原性蛋白质或肽可以来自冠状病毒，例如冠状病毒刺突蛋白。适当地，有效载荷可以是COVID
‑
19中的显性或亚显性SARS
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CoV
‑
2HLAI类和HLA
‑
DR肽(例如，如2020年9月30日公布的Nelde,A.,Bilich,T.,Heitmann,J.S.et al.SARS
‑
CoV
‑2‑
derived peptides define heterologous and COVID
‑
19
‑
induced T cell recognition.Nat Immunol 22,74
–
85(2021)所讨论的)。适当地，有效载荷可以是肽QYIKWPWYI(SEQ ID NO:2)。适当地，蛋白质可以选自流感病毒，包括流感A、B和/或C、血凝素和神经氨酸酶。适当地，可以提供一种、两种、三种或更多种蛋白质。适当地，非肿瘤蛋白或肽有效载荷可以任选地选自：
[0016](a)流感病毒外壳蛋白，例如衍生自包括A、B和C但不包括D的血清型，
[0017](b)血凝素亚型或神经氨酸酶亚型和/或
[0018](c)疱疹病毒科的外壳蛋白，任选地包含gHgLgp42复合物和LMP2A的成分的爱泼斯坦巴尔病毒蛋白。
[0019]适当地，可以提供非肿瘤蛋白质或肽有效载荷的组合。在一些实施方案中，包含包封的蛋白质有效载荷的聚合物纳米颗粒可以增加树突状细胞上HLA的表达。在一些实施方案中，由纳米颗粒引起的肿瘤树突状细胞和/或巨噬细胞的活化和成熟可以导致其有效地将抗原呈递给T淋巴细胞，从而引发适应性免疫应答。适当地，肿瘤细胞对纳米颗粒的摄取是通过被动方式，例如，癌细胞比受试者中的典型细胞更新更多的纳米颗粒(虽然肝脏可能摄取这种纳米颗粒，但在这种情况下，认为肝脏将能够从任何响应中恢复)。适当地，纳米颗粒可以靶向癌细胞，例如使用抗体方法。适当地，聚合物纳米颗粒可以与肿瘤细胞结合成员一起被提供。适当地，肿瘤细胞结合成员引起聚合物纳米颗粒优先靶向肿瘤细胞。
[0020]在一些实施方案中，本专利技术的纳米颗粒，诸如本专利技术的聚合物纳米颗粒，在与有效剂量的免疫调节剂，例如与免疫检查点蛋白结合并抑制其活性的抗体，纯化的肿瘤抗原，例如可溶性肿瘤相关蛋白或其片段、细胞因子、与T细胞检查点蛋白结合并抑制其活性的抗体，例如但不限于PD1；PD
‑
L1；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA
‑
4)；B和T淋巴细胞衰减因子(BTLA)；淋巴细胞活化基因3(LAG3)；T细胞免疫球蛋白和粘蛋白域3(TIM
‑
3)；T细胞活化的V域免疫球蛋白阻遏物；和具有Ig和ITIM域的T细胞免疫受体(TIGIT)的联合疗法中施用。
[0021]适当地，非肿瘤相关有效载荷可以联合溶酶体扰动剂提供，任选地其中溶酶体扰动剂选自豆荚蛋白或组织蛋白酶抑制剂、明矾、奥美拉唑、甲氟喹、他非诺喹和Leu
‑
Leu
‑
OMe中的至少一种。
[0022]适当地，可以提供非肿瘤蛋白质/肽有效载荷以允许将肽或蛋白质有效载荷的至少一部分MHC/HLA呈递给T细胞。适当地，纳米颗粒可以起促进非肿瘤蛋白本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.组合物，其用于将非肿瘤相关靶抗原递送至细胞，其中所述组合物包含：
‑
聚合物纳米颗粒
‑
非肿瘤相关靶抗原有效载荷其中所述聚合物纳米颗粒包封所述有效载荷以向癌细胞提供所述有效载荷，使得所述有效载荷基本上从抗体调理素作用和补体激活掩蔽。2.权利要求1所述的组合物，其中所述聚合物纳米颗粒包含选自下组的至少一种聚合物：
·
乳酸聚合物(PLA)
·
乙醇酸聚合物(PLG)；和
·
聚乳酸
‑
乙醇酸共聚物(PLGA)。3.权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述非肿瘤相关有效载荷选自非病毒合成肽。4.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述非肿瘤相关有效载荷联合溶酶体扰动剂提供，任选地其中所述溶酶体扰动剂选自豆荚蛋白(Legumain)或组织蛋白酶(Cathepsin)抑制剂、明矾、奥美拉唑(Omeprozole)、甲氟喹、他非诺喹(Tafenoquine)和Leu
‑
Leu
‑
OMe中的至少一种。5.权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述非肿瘤相关有效载荷选自病毒蛋白，任选地选自：(a)流感病毒外壳蛋白，其衍生自包括A、B和C但不包括D的血清型，(b)冠状病毒刺突蛋白表位，任选地QYIKWPWYI(c)血凝素亚型或神经氨酸酶亚型和/或(d)疱疹病毒科(herpesviridae family)的外壳蛋白，任选地包含gHgLgp42复合物和LMP2a的成分的爱泼斯坦巴尔病毒蛋白。6.权利要求1至5中任一项所述的组合物，其联合至少一种靶向PD
‑
L1/PD
‑
1和CTLA4轴和/或防止癌症特异性CD8+T细胞的抑制的免疫检查点抑制剂提供，所述至少一种免疫检查点抑制剂任选地为
‑
CTLA4抑制剂，其任选地选自
·
伊匹单抗(Ipilimumab)(Yervoy)
·
替西木单抗(Tremelimumab)，或
‑
抗PD
‑
1抑制剂，其任选地选自
·
纳武单抗(Nivolumab)(Opdivo)
·
派姆单抗(Pembrolizumab)(Keytruda)
·
斯巴达珠单抗(Spartalizumab)
·
西米普利单抗(Cemiplimab)，或
‑
抗PD
‑
L1抑制剂，其任选地选自
·
阿替利珠单抗(Atezolizumab)
·
阿维鲁单抗(Avelumab)
·
德瓦鲁单抗(Durvalumab)或
·5‑
FU和奥沙利铂(FOLFOX)，与或不与亚叶酸(Leucovorin)或其他亚叶酸衍生物或类似物共施用，
·5‑
FU和伊立替康(FOLFIRI)，与或不与亚叶酸或其他亚叶酸衍生物或类似物共施用，
·5‑
FU，与或不与亚叶酸或其他亚叶酸衍生物或类似物共施用，或
·
奥沙利铂和卡培他滨的组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：C斯科特，D朗利，L汉弗莱斯，W麦克戴德，
申请(专利权)人：贝尔法斯特皇后大学，
类型：发明
国别省市：