双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯与PARP-1抑制剂联合治疗肿瘤的用途制造技术

本发明专利技术公开了一种双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯(W18)与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶

【技术实现步骤摘要】
双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯与PARP
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1抑制剂联合治疗肿瘤的用途


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种新型汉防己甲素衍生物双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯(W18)与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶
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1(PARP
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1)抑制剂联合治疗肿瘤的用途，特别是用于制备治疗耐药性卵巢癌药物中的用途。

技术介绍

[0002]卵巢癌是当前女性三大常见的癌症类型之一，其发病率及死亡率在女性所有癌症中排名第八，晚期卵巢癌5年生存率仅30％左右，严重威胁女性健康(Hyuna S等,CA Cancer J Clin,2021,71(3):209
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249.)。
[0003]新型抗肿瘤药物聚腺苷二磷酸核糖聚合酶
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1(PARP
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1)抑制剂通过协同致死效应发挥抗肿瘤作用。研究发现，约10％的卵巢癌的发病与抑癌基因BRCAl/2的遗传突变有关。BRCA突变导致DNA同源重组修复功能出现损害，肿瘤细胞的DNA双链断裂修复功能受损，故DNA修复途径将依赖于聚腺苷二磷酸核糖聚合酶
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1(PARP
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1)介导DNA单链断裂的修复以维持DNA的存活，而PARP
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1抑制剂可以特异性地抑制PARP
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1，阻断DNA修复进程，以致细胞DNA不能被重组修复而死亡(wang YQ等，J Med Chem，2016，59(21)：9575
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9598.)。
[0004]目前已有奥拉帕尼(Olaparib)、鲁卡帕尼(Rucaparib)、尼拉帕尼(Niraparib)、他拉唑帕尼(Talazoparib)和氟唑帕尼(Fluzoparib)等多款PARP
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1抑制剂被批准上市或处于临床研究阶段。奥拉帕尼(结构式如下)由AstraZeneca公司研发，于2014年由FDA批准上市，是第一款批准上市的口服靶向晚期卵巢癌PARP
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1抑制剂，临床应用需要检测BRCA突变。由Merck Sharp&Dohme等共同研发的尼拉帕尼(结构式如下)于2017年FDA批准上市，是首个无需BRCA突变或其他生物标志物检测，即可用的PARP抑制剂，适用人群更为广泛。但与其他靶向抗肿瘤药物一样，随着奥拉帕尼、尼拉帕尼等的应用，部分患者由于多种已知和未知因素对PARP
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1抑制剂的治疗表现出耐药，限制了奥拉帕尼、尼拉帕尼等在临床上的更广泛应用和疗效(Konstantinopoulos PA等，Cancer Discov，2015，5(11)：1137
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1154.)。当前临床中研究探索了多种药物组合治疗方法来克服PARP
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1抑制剂单用出现的耐药性问题。
[0005][0006]双苄基异喹啉生物碱汉防己甲素是防己科汉防己根部的主要活性成分(结构式如下所示)，研究表明，汉防己甲素及其溴代衍生物能通过抑制Pgp、调控凋亡信号通路等机制逆转肿瘤多药耐药，恢复耐药肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性(Wang G等，Life Sci,1995,56
(5):295
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06；Liu XD等，Cancer Lett,2010，292(1):24
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31.)。双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯(见下结构式W18，以下本文简称为“W18”化合物)为新型汉防己甲素衍生物。
[0007]
技术实现思路

[0008]本专利技术人发现双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯(在本文中的代码称为W18)在低浓度如0.10μM～1.0μM单独使用时无抗肿瘤活性，但是经过进一步的深入研究，意外发现W18化合物可通过抑制药物外排蛋白Pgp、影响凋亡信号通路，在与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶
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1(PARP
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1)抑制剂联用时能显著增强聚腺苷二磷酸核糖聚合酶
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1(PARP
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1)抑制剂的抗肿瘤活性。
[0009]为实现本专利技术的目的，提供如下实施方案。
[0010]本专利技术的一种双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯(W18)与PARP
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1抑制剂联用在制造治疗肿瘤药物的用途。
[0011]优选的，上述本专利技术的用途，所述肿瘤为耐药性肿瘤，更优选为耐药性卵巢癌。
[0012]优选的，上述本专利技术的用途，所述联用是指不分先后间隔给药或同时给药，或以固定剂量形式给药。
[0013]优选的，上述本专利技术的用途，所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶
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1(PARP
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1)抑制剂选自奥拉帕尼、鲁卡帕尼、尼拉帕尼、他拉唑帕尼和氟唑帕尼，优选为奥拉帕尼或尼拉帕尼。
[0014]优选的，上述本专利技术的用途，所述双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯(W18)与奥拉帕尼或尼拉帕尼的摩尔比为(0.10～1.0)：(10～100)。
[0015]本专利技术的目的还提供了一种用于治疗耐药性肿瘤的药物组合物，包含双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯(W18)、PARP
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1抑制剂和药学上可接受的药用辅料。
[0016]优选的，上述本专利技术的药物组合物，其制剂形式为口服片剂、颗粒剂、胶囊、注射剂或复合包装。
[0017]优选的，上述本专利技术的药物组合物，所述肿瘤为耐药性卵巢癌。
[0018]上述本专利技术的药物组合物，所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶
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1(PARP
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1)抑制剂选自奥拉帕尼(Olaparib)、鲁卡帕尼(Rucaparib)、尼拉帕尼(Niraparib)、他拉唑帕尼(Talazoparib)或氟唑帕尼(Fluzoparib)等。
[0019]优选地，上述本专利技术的药物组合物，其中所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶
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1(PARP
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1)抑制剂选自奥拉帕尼(Olaparib)、尼拉帕尼(Niraparib)。
[0020]上述本专利技术的用途和药物组合物，所述双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯(W18)的结构式如下：
[0021][0022]上述本专利技术的药物组合物，所述奥拉帕尼的结构式如下:
[0023][0024]上述本专利技术的药物组合物，所述尼拉帕尼的结构式如下:
[0025][0026]上述本专利技术的用途或药物组合物，其中W18与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶
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1(PARP
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1)抑制剂的物质的量之比为0.10～1.0：10～100。
[0027]优选地，所述W18与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶
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1(PARP
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1)抑制剂的物质的量之比为0.50～1.0：10～50。
[0028]上述本专利技术的药物组合物，其制剂形式可以为口服片剂、颗粒剂、胶囊、注射剂。
[0029]上述本专利技术的药物组合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯(W18)与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶
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1(PARP
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1)抑制剂联合在制造治疗肿瘤药物的用途。2.根据权利要求1所述的用途，所述肿瘤为耐药性肿瘤。3.根据权利要求1所述的用途，所述联合是指不分先后间隔给药或同时给药，或以固定剂量形式给药。4.根据权利要求2所述的用途，所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶
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1(PARP
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1)抑制剂选自奥拉帕尼、鲁卡帕尼、尼拉帕尼、他拉唑帕尼和氟唑帕尼。5.根据权利要求4所述的用途，所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶
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【专利技术属性】
技术研发人员：刘小东，张稳稳，
申请(专利权)人：重庆医药高等专科学校，
类型：发明
国别省市：