一种含三氟甲基的铂类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种含三氟甲基的铂类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用，该化合物的结构式如式(Ⅰ)所示，其中式(Ⅰ)中的Am为氨基载体配体，取代基R1取代或不取代，R1为羟基、氨基、三氟甲基、糖基、连接有生物活性化合物的酯键、连接有生物活性化合物的酰胺键或连接有生物活性化合物的醚键。本发明专利技术的化合物体外对肺癌细胞A549、肝癌细胞HepG2、乳腺癌细胞MCF

【技术实现步骤摘要】
一种含三氟甲基的铂类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于癌症治疗药物
，具体涉及一种含三氟甲基的铂类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]目前超过50％的化疗治疗方案涉及铂类药物的使用，其中FDA批准的顺铂、卡铂和奥沙利铂是癌症临床化疗方案中的支柱药物，它们主要通过与肿瘤DNA作用引起肿瘤细胞凋亡。传统铂类药物缺少选择性，生物利用度低，毒副作用强，易导致肿瘤细胞产生耐药性，极大影响了其治疗效果。目前上市的铂类药物的水溶性依次为顺铂1mg/mL，奥沙利铂8mg/mL，卡铂16mg/mL。研究报道的铂类配合物3
‑
羟基卡铂35mg/mL(Eur.J.Med.Chem.2013，69，842
‑
847)，3
‑
羰基卡铂8mg/mL(Chem.Eur.J.2014，20，15216
‑
15225)。3
‑
羟基卡铂的水溶性优于卡铂，但其生物活性并未明显改变；3
‑
羰基卡铂虽然水溶性小于卡铂和3
‑
羟基卡铂，但是离去基团具有较好的动力学活性，其细胞毒活性与奥沙利铂相近。
[0003]三氟甲基官能团由于代谢稳定性，亲油性和自身有机功能分子的性质，可以有效提高化合物对生物膜和组织的渗透性。Natile课题组首次利用光学纯的三氟甲基丙氨酸作为离去基团，合成了铂类配合物(J.Med.Chem.2005,48(24),7821
‑
7828)。Lippard课题组将三氟甲基引入β
‑
二酮作为离去基团，合成了铂类配合物(J.Med.Chem.2012,55(11),5326
‑
5336)。由于强吸电子基团三氟甲基的存在，化合物具有较好的动力学活性，从而使其细胞毒活性优于顺铂。化合物在HeLa肿瘤细胞中的铂含量是顺铂的10倍。含三氟甲基官能团的离去基团可以增加铂类配合物的动力学活性和脂溶性。因此，水溶性、动力学活性和脂溶性在铂类配合物的抗肿瘤活性研究中均发挥着重要作用。

技术实现思路

[0004]针对现有技术中存在的问题，本专利技术的目的在于提供一种含三氟甲基的铂类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用，环丁二羧酸作为卡铂的离去基团具有较好的水溶性和稳定性，通过对其进行修饰，在环丁二羧酸的3
‑
位上分别引入羟基、氨基、三氟甲基、酯基、酰胺基和糖基。引入不同类型的功能基团可以改善化合物溶解性和生物活性。三氟甲基官能团由于代谢稳定性，亲脂性和自身有机功能分子的性质，可以有效提高化合物对生物膜和组织的渗透性。
[0005]为达到上述目的，提出以下技术方案：
[0006]一种含三氟甲基的铂类抗肿瘤化合物，其结构式如式(Ⅰ)所示，
[0007][0008]如式(Ⅰ)中的Am为氨基载体配体，取代基R1取代或不取代，
[0009][0010]R1为羟基、氨基、三氟甲基、糖基、连接有生物活性化合物的酯键、连接有生物活性化合物的酰胺键或连接有生物活性化合物的醚键。
[0011]优选地，所述糖基为葡萄糖、半乳糖、甘露糖、阿洛糖、阿卓糖、古罗糖、艾杜糖、太洛糖、2
‑
脱氧葡萄糖、核糖或脱氧核糖。
[0012]优选地，式(Ⅰ)中R1＝
‑
OH，
‑
NH2，
‑
OOCCHCl2，
‑
NHCOCHCl2，
‑
OOC(CH2)3CH2CH3或
[0013]一种含三氟甲基的铂类抗肿瘤化合物的制备方法，包括如下步骤：在避光通氮气的条件下，将如式(Ⅱ)所示的化合物悬浮于水中，加入如式(Ⅲ)所示的化合物，磁力搅拌，避光反应，反应完成后过滤浓缩至固体析出，最后进行过滤洗涤和干燥得到如式(Ⅰ)所示的化合物，
[0014][0015]式(Ⅱ)中，
[0016][0017]式(Ⅲ)中，取代基R1取代或不取代，取代时R1＝
‑
OH，
‑
NH2，
‑
OOCCHCl2，
‑
NHCOCHCl2，
‑
OOC(CH2)3CH2CH3或
[0018]以氨/胺铂碘或胺铂氯为中间体，再与3
‑
三氟甲基环丁烷
‑
1，1
‑
二羧酸银类衍生物的银盐化合物按照摩尔比为1：1投料，反应结束后将滤液过滤，除去AgI或者AgCl沉淀，浓缩至析出固体，最后过滤洗涤干燥得纯品。
[0019]进一步地，避光反应的温度为40
‑
55℃，反应时间为10
‑
25小时。
[0020]一种含三氟甲基的铂类抗肿瘤化合物在制备肿瘤抑制药物中的应用，肿瘤细胞为
肺癌细胞A549、肝癌细胞HepG2、乳腺癌细胞MCF
‑
7或结肠癌细胞HCT
‑
116。
[0021]用含三氟甲基的铂类抗肿瘤化合物制备肿瘤抑制药物，可制备成水溶液或冻干粉剂，含三氟甲基的铂类抗肿瘤化合物在药学上可接收盐包括碳酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、硫酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、硝酸盐、三氟甲磺酸盐、富马酸盐或枸橼酸盐。
[0022]本专利技术的有益效果在于：
[0023]本专利技术的化合物具有较好的稳定性和水溶性；化合物体外对肺癌细胞A549、肝癌细胞HepG2、乳腺癌细胞MCF
‑
7和人结肠癌细胞HCT
‑
116的生长均有明显的抑制作用，抗癌活性大于卡铂，其中个别化合物的抗肿瘤活性优于奥沙利铂，与顺铂相近，并且对于正常肺上皮细胞BEAS
‑
2B的细胞毒活性较小，具有良好的临床应用前景。
附图说明
[0024]图1为不同实验组别对裸鼠移植瘤的移植瘤块体积影响的对比图；
[0025]图2为不同实验组别对裸鼠移植瘤的移植瘤块重量影响的对比图。
具体实施方式
[0026]下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说明，但本专利技术的保护范围并不限于此。
[0027](一)配合物合成
[0028]实施例1：
[0029][0030]在避光通氮气的条件下，将顺式
‑
二碘二氨合铂(0.24g,0.5mmol)悬浮于100mL水中，加入3
‑
羟基
‑3‑
(三氟甲基)环丁烷
‑
1，1
‑
二羧酸银(0.22g，0.5mmol)，开启磁力搅拌，于55℃避光反应16小时，过滤除去碘化银沉淀，将滤液浓缩至5mL，有白色固体析出，过滤，冷水洗涤，40℃真空干燥12小时，得白色固体0.136g，产率61％。
[0031]1H NMR(600MHz,d6‑
DMSO):δ4.本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含三氟甲基的铂类抗肿瘤化合物，其特征在于其结构式如式(Ⅰ)所示，其中式(Ⅰ)中的Am为氨基载体配体，取代基R1取代或不取代，R1为羟基、氨基、三氟甲基、糖基、连接有生物活性化合物的酯键、连接有生物活性化合物的酰胺键或连接有生物活性化合物的醚键。2.如权利要求1所述的一种含三氟甲基的铂类抗肿瘤化合物，其特征在于所述糖基为葡萄糖、半乳糖、甘露糖、阿洛糖、阿卓糖、古罗糖、艾杜糖、太洛糖、2
‑
脱氧葡萄糖、核糖或脱氧核糖。3.如权利要求2所述的一种含三氟甲基的铂类抗肿瘤化合物，其特征在于式(Ⅰ)中R1＝
‑
OH，
‑
NH2，
‑
OOCCHCl2，
‑
NHCOCHCl2，
‑
OOC(CH2)3CH2CH3或4.如权利要求3所述的一种含三氟甲基的铂类抗肿瘤化合物，其特征在于其在药学上可接受盐包括碳酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、包括碳酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、硫酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、硝酸盐、...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘峰帆，梁萧斌，苏为科，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：