MAPK/ERK通路激活导致的癌症的治疗方法和应用及CREPT-CDK9复合物技术

本发明专利技术公开一种MAPK/ERK通路激活导致的癌症的治疗方法和应用及CREPT

【技术实现步骤摘要】
transduction pathway.Trends Biochem Sci 19,279
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283)。MEK蛋白由N端的ERK结合区、核输出信号(NES)区域、和C端的蛋白激酶结构域组成(Roskoski,R.,Jr.(2012).MEK1/2dual
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specificity protein kinases:structure and regulation.Biochem Biophys Res Commun 417,5
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10)。MEK包括MEK1和MEK2，MEK1/2是双特异性蛋白激酶，也可以形成异源二聚体。MEK1/2会磷酸化ERK1/2激活环内的保守三肽基序中的酪氨酸和苏氨酸残基(ERK1:T202
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E
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Y204，ERK2:T183
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E
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Y185)(Eblen,S.T.(2018).Extracellular
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regulated kinases:signaling from Ras to ERK substrates to control biological outcomes.Advances in cancer research 138,99
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142)。ERK1/2是MEK1/2唯一已知的催化底物。ERK1/2为丝氨酸/苏氨酸激酶，它们的序列非常相似，往往被认为具有基本相同的功能。在未激活的情况下，ERK1/2处于细胞质中，在被MEK磷酸化后，ERK会进入细胞核通过磷酸化调节其下游转录因子的活性和基因表达，从而调控细胞的增殖，代谢，分化和凋亡(Papa et al.,2019)。不同于MEK1/2，ERK1/2具有广泛的催化底物，会通过磷酸化激活大量的核内和非核内的蛋白。ERK可以磷酸化并激活其它的蛋白激酶，包括核糖体S6激酶、丝裂原和应激激活激酶、MAPK相互作用激酶和丝裂原活化蛋白激酶活化蛋白激酶2。除此之外，ERK也可以磷酸化并激活一些核转录因子，例如，原癌基因c
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Fos、c
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Jun、c
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Myc和E26转化特异性(ETS)转录因子Elk1。ERK1/2的过度活化在癌症的发展和进展中起着重要作用。
[0005]肺癌是全球死亡率最高的癌症。肺腺癌(LUAD)是肺癌中最为常见的分型，通常伴随某些致癌驱动基因的突变，如Kirsten大鼠肉瘤病毒基因同源物(KRAS)突变。KRAS突变主要发生于第12、13或61位的氨基酸。针对这些KRAS突变位点设计的靶向药物设计一直以来都是研究的重点与难点。前期研究认为，KRAS突变会导致KRAS的持续性激活。而近期的研究发现，RAS的突变增加了从鸟苷二磷酸(GDP)到三磷酸鸟苷(GTP)的核苷酸交换速度，从而导致其下游信号通路异常激活，促进了细胞增殖和存活(Lito,P.等，(2016).Allele
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specific inhibitors inactivate mutant KRAS G12C by a trapping mechanism.Science 351,604
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608.)。近期的研究发现，KRASG12C的存在一个特定口袋(P2)，因此，可以基于该P2位点设计特异性结合的抑制剂。近期，FDA批准了一种新型的KRASG12C抑制剂，Lumakras(sotorasib，索托拉西)，这成为了非小细胞肺癌(NSCLC)患者的唯一治疗方法。该抑制剂可以与P2口袋特异性结合，并使得KRASG12C处于非活性状态(Hong,D.S.等，(2020).KRAS(G12C)Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors.N Engl J Med 383,1207
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1217.)。
[0006]除了靶向KRAS，针对KRAS下游丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路的抑制剂也有着大量的研究。例如，利用法尼基转移酶抑制剂阻止RAS蛋白的翻译后修饰，从而影响其在细胞膜上的定位(Bagchi,S.等，(2018).Farnesyl transferase inhibitors as potential anticancer agents.Mini reviews in medicinal chemistry 18,1611
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1623.)。但由于KRAS蛋白可以被香叶基转移酶
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I所异戊二烯化，从而克服法尼基转移酶抑制的影响，所以在临床上并未取得很好的效果(O'Bryan,J.P.(2019).Pharmacological targeting of RAS:Recent success with direct inhibitors.Pharmacol Res 139,503
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511.)。另一种治疗KRAS突变型NSCLC的方法是靶向KRAS下游信号通路的因子例如Raf、MEK、ERK。索拉非尼是一种多激酶抑制剂，可以针对Raf
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1、B
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Raf和VEGFR
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2，在II期临床时表现出非常好的疗效。但III期试验中的客观反应率不足10％，无进展生存期的中位约为3个月
(Dingemans,A.M.等(2013).A phase II study of sorafenib in patients with platinum
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pretreated,advanced(Stage IIIb or IV)non
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small cell lung cancer with aKRAS mutation.Clin Cancer Res 19,743
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751.；Paz
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Ares,L.等，(2015).Monotherapy Administration of Sorafenib in Patients With Non
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Small Cell Lung Cancer(MISSION)Trial:APhase III,Multicenter,Placebo
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Controlled Trial of Sorafenib in Patients with Relapsed or Refractory Predominantly Nonsquamous Non
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Small
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Cell Lung Cancer after 2or 3Previous Treatment Regimens.J Thorac Oncol 10,1745
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1753)。除此之外，MEK的抑制剂，司美替尼或曲美替尼，也未能表现出临床疗效(Blumenschein,G.R.等，(2015).A randomized phase II study of th本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种治疗MAPK/ERK通路激活导致的癌症的方法，其中，所述方法包括：对患有MAPK/ERK通路激活导致的癌症的受试者施用抑制CREPT水平和/或抑制CREPT功能的试剂。2.如权利要求1所述的方法，其中，所述MAPK/ERK通路激活由所有导致ERK磷酸化的因素，例如KRAS突变、EGFR突变、RAF突变、KRAS过表达、EGFR过表达或RAF过表达导致。3.如权利要求1所述的方法，其中，所述癌症是实体瘤，例如，肺腺癌、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、结肠癌。4.如权利要求2所述的方法，其中，所述KRAS突变是KRAS
G12D
突变的肺腺癌。5.如权利要求1所述的方法，其中，所述抑制CREPT功能的试剂是阻止CREPT与CDK9的相互作用的试剂。6.如权利要求1所述的方法，其中，所述抑制CREPT功能的试剂是阻止RNAPII的CTD的Ser2的磷酸化的试剂。7.如权利要求5所述的方法，其中，所述阻止CREPT与CDK9的相互作用的试剂是以下中的一种或多种：阻止CREPT与CDK9的结合的试剂，结合CREPT的试剂，与CREPT竞争性结合CDK9的试剂，结合CREPT与CDK9形成的复合体的试剂。8.如权利要求1所述的方法，其中，所述抑制CREPT水平和/或抑制CREPT功能的试剂选自以下的一种或多种：携带抑制CREPT转录的核酸片段的载体，例如脂质体、腺病毒、腺相关病毒、慢病毒和逆转录病毒；针对CREPT的核酸，例如干扰RNA、siRNA和适体；靶向CREPT的大分子抑制剂，例如CREPT的抗体或抗体片段；靶向CREPT的小分子抑制剂。9.如权利要求1所述的方法，其中，所述抑制CREPT水平和/或抑制CREPT功能的试剂的施用抑制或阻止已经形成的癌的发展。10.如权利要求1所述的方法，其中，所述MAPK/ERK通路激活导致的癌症存在ERK的激活。11.如权利要求1所述的方法，其中，所述MAPK/ERK通路激活导致的癌症是晚期和/或转移型癌症。12.一种抑制CREPT水平和/或抑制CREPT功能的试剂在制备用于治疗MAPK/ERK通路激活导致的癌症的药物中的应用。13.如权利要求12所述的应用，其中，所述MAPK/ERK通路激活由所有导致ERK磷酸化的因素，例如KRAS突变、EGFR突变、RAF突变、KRAS过表达、EGFR过表达、RAF过表达导致。14.如权利要求12所述的应用，其中，所述癌症是实体瘤，例如，肺腺癌、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、结肠癌。15.如权利要求13所述的应用，其中，所述KRAS突变的肺腺癌是KRAS
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突变的肺腺癌。16.如权利要求12所述的应用，其中，所述抑制CREPT功能的试剂是阻止CREPT与CDK9的相互作用的试剂，和/或阻止CREPT与CDK12的相互作用的试剂。17.如权利要求12所述的应用，其中，所述抑制CREPT功能的试剂是阻止RNAPII的CTD的Ser2的磷酸化的试剂。18.如权利要求16所述的应用，其中，所述阻止CREPT与CDK9的相互作用的试剂是以下中的一种或多种：阻止CREPT与CDK9的结合的试剂，结合...

【专利技术属性】
技术研发人员：常智杰，任芳丽，王银银，李梦狄，
申请(专利权)人：清华大学，
类型：发明
国别省市：