一枝蒿酮酸麻黄碱衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及式(I)所示的一枝蒿酮酸麻黄碱酯类衍生物，或式(II)所示的一枝蒿酮酸麻黄碱复盐，两者的制备方法及其在抗流感病毒方面的用途。发明专利技术人发现两种物质对流感病毒特别是甲型流感病毒(例如H1N1)的抑制活性远高于原料麻黄碱和一枝蒿酮酸，具有较大的开发研究潜力。具有较大的开发研究潜力。具有较大的开发研究潜力。具有较大的开发研究潜力。

【技术实现步骤摘要】
一枝蒿酮酸麻黄碱衍生物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一枝蒿酮酸麻黄碱酯类衍生物，一枝蒿酮酸麻黄碱复盐，两者的制备方法及其在抗流感病毒方面的用途。

技术介绍

[0002]麻黄草(Ephedrae Herba)主要分布于新疆、内蒙古、河北、山西等地。麻黄作为我国中药应用史上最为宝贵的药物材料，有数千年的药用历史，其具有活血降压、利尿消肿、发汗平喘、促进血液循环、抗氧化、抗病毒的作用(李佳宁，麻黄的化学成分与药理活性的研究进展.今日健康，2016,15(9):310)。麻黄碱是麻黄草中的核心成分之一，具有广泛的药理活性，具体为：(1)对心脏的影响：麻黄碱可以使冠脉、脑、肌肉血管扩张，使心肌收缩力增强，增加心输出量，常引起收缩压和舒张压上升，脉压增大，同时还具有降血粘度作用等。(2)对呼吸系统的影响:麻黄碱对呼吸中枢有兴奋作用，同时对支气管平滑肌有扩展作用，但作用弱，缓慢且持久，对治疗哮喘等呼吸系统疾病有着积极的作用。(3)对中枢神经系统的影响：麻黄碱可以兴奋大脑皮质和皮质下中枢，使人感到精神兴奋，甚至失眠等。(4)发汗解热作用：麻黄碱对发热患者有解热作用，其原因主要是：麻黄阻碍了汗腺导管对钠的重吸收而导致汗腺分泌增加。(5)抗菌抗病毒作用：有关资料报道麻黄煎剂对白色念珠球菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、绿脓杆菌、白喉杆菌、流感嗜血杆菌、炭疽杆菌、乙种链球菌、甲种链球菌、金黄色葡萄球菌等有抗菌抗病毒作用。然而，麻黄碱无抗流感病毒，特别是抗甲型流感病毒活性。
[0003]新疆一枝蒿(Artemisia Rupestris L.)主要分布于新疆、中亚、欧洲等地。在新疆民间用药历史悠久。临床上用于治疗消化不良、腹胃胀痛、肝炎、蛇咬伤及感冒发烧等疾病。其中以新疆一枝蒿为主要成分的复方制剂“复方一枝蒿颗粒”，批准文号：国药准字Z200226711，临床上用于解表祛风、治疗病毒性感冒、咽喉肿痛等疾病。一枝蒿酮酸(rupestonic acid)是新疆一枝蒿中的特征化合物之一，是含多官能团的倍半萜类化合物。
[0004]然而，两者的医药用途仍有待进一步扩展。

技术实现思路

[0005]为解决上述技术问题，本专利技术首先提供如下式(I)所示的一枝蒿酮酸麻黄碱酯类衍生物，或式(II)所示的一枝蒿酮酸麻黄碱复盐，
[0006]。
[0007]本专利技术还提供如上所述式(I)所示的一枝蒿酮酸麻黄碱酯类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
[0008][0009]一枝蒿酮酸和麻黄碱进行缩合反应得到式(I)所示的一枝蒿酮酸麻黄碱酯类衍生物。
[0010]根据本专利技术的实施方案，一枝蒿酮酸和麻黄碱摩尔比为1：(1～1.5)，例如两者按摩尔比1:1混合反应。
[0011]根据本专利技术的实施方案，缩合反应在DCC和DMAP的存在下进行。
[0012]根据本专利技术的实施方案，缩合反应在有机溶剂的存在下进行；其中有机溶剂选自氯仿、丙酮、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃等能溶解两种化合物的单一溶剂或混合溶剂。
[0013]本专利技术还提供如上所述式(II)所示一枝蒿酮酸麻黄碱复盐的制备方法，包括如下步骤：
[0014][0015]将一枝蒿酮酸和麻黄碱按照摩尔比1:1混合，搅拌反应或超声反应。
[0016]根据本专利技术的实施方案，搅拌反应在0～40度下进行，反应时间为5min～2h，例如30min。
[0017]根据本专利技术的实施方案，超声反应时间为5min～2h，例如10min。
[0018]根据本专利技术的实施方案，搅拌反应或超声反应在有机溶剂的存在下进行；其中有机溶剂选自甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯等能溶解两种化合物的单一
溶剂或混合溶剂。
[0019]本专利技术还提供如上所述一枝蒿酮酸麻黄碱酯类衍生物和/或一枝蒿酮酸麻黄碱复盐在制备抗流感病毒的药物中的用途。
[0020]根据本专利技术的实施方案，所述流感病毒为甲型流感病毒，例如H1N1，如流感病毒A/PR/8/34株和A/FM/1/47株。
[0021]本专利技术还提供一种抗流感病毒药物组合物，其包含治疗有效量的如上所述一枝蒿酮酸麻黄碱酯类衍生物和/或一枝蒿酮酸麻黄碱复盐。
[0022]根据本专利技术的实施方案，所述流感病毒为甲型流感病毒，例如H1N1，如流感病毒A/PR/8/34株和A/FM/1/47株。
[0023]根据本专利技术的实施方案，所述药物组合物可以为固体口服制剂或注射制剂。
[0024]根据本专利技术的实施方案，所述固体口服制剂可以为胶囊、片剂、颗粒剂、缓释剂等。
[0025]根据本专利技术的实施方案，所述注射剂可以为小针注射剂、冻干注射剂。
[0026]根据本专利技术的实施方案，所述药物组合物还任选包括一种或多种药学上可接受的辅料；所述的辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、肠溶衣或缓释材料中的一种或几种的混合物。
[0027]根据本专利技术的实施方案，所述的填充剂包括：乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、碳酸钙、微晶纤维素中的一种或几种的混合物；
[0028]根据本专利技术的实施方案，所述的粘合剂包括蔗糖、淀粉、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙二醇、水中的一种或几种的混合物；
[0029]根据本专利技术的实施方案，所述的崩解剂包括淀粉、交联聚微酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或几种的混合物；
[0030]根据本专利技术的实施方案，所述的润滑剂包括滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶、聚乙二醇
‑
4000、聚乙二醇
‑
6000中一种或几种的混合物；
[0031]根据本专利技术的实施方案，所述的矫味剂包括蔗糖、山梨醇、糖精钠、麦芽糖醇、甜菊糖苷、阿斯巴甜中的一种或几种的混合物；
[0032]根据本专利技术的实施方案，所述的缓释材料包括不同规格粘度的羟丙甲纤维素、瓜尔胶中的一种或几种的混合物。
[0033]根据本专利技术的实施方案，所述药物组合物为固体口服制剂时，包括以下重量份的组分：一枝蒿酮酸麻黄碱酯类衍生物和/或一枝蒿酮酸麻黄碱复盐0.01
‑
0.5份、乳糖2
‑
20份、预胶化淀粉1
‑
10份、微晶纤维素1
‑
5份、羧甲淀粉钠0.1
‑
5份、10％聚维酮溶液2
‑
10份、硬脂酸镁1
‑
5份和滑石粉1
‑
5份。
[0034]根据本专利技术优选的实施方案，所述药物组合物为固体口服制剂时，包括以下重量份的组分：一枝蒿酮酸麻黄碱酯类衍生物和/或一枝蒿酮酸麻黄碱复盐0.078份、乳糖13份、预胶化淀粉3.5份、微晶纤维素2.5份、羧甲淀粉钠0.8份、10％聚维酮溶液5份、硬脂酸镁1.5份和滑石粉1.5份。
[0035]根据本专利技术的实施方案，所述药物组合物为固体口服制剂时，其本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的一枝蒿酮酸麻黄碱酯类衍生物，或式(II)所示的一枝蒿酮酸麻黄碱复盐，。2.权利要求1所述式(I)所示的一枝蒿酮酸麻黄碱酯类衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：一枝蒿酮酸和麻黄碱进行缩合反应得到式(I)所示的一枝蒿酮酸麻黄碱酯类衍生物。3.权利要求1所述式(II)所示一枝蒿酮酸麻黄碱复盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将一枝蒿酮酸和麻黄碱按照摩尔比1:1混合，搅拌反应或超声反应。4.权利要求1所述式(I)所示的一枝蒿酮酸麻黄碱酯类衍生物和/或式(II)所示的一枝蒿酮酸麻黄碱复盐在制备抗流感病毒的药物中的用途。5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述流感病毒为甲型流感病毒。6...

【专利技术属性】
技术研发人员：权利要求书二页说明书六页附图二页，
申请(专利权)人：厦门稀土材料研究所，
类型：发明
国别省市：