一种足细胞主动靶向的强化生物均质复合膜纳米药物递送系统及其制备方法和应用技术方案

本发明专利技术涉及纳米药物传递系统技术领域，具体涉及一种仿生工程介导的足细胞主动靶向的强化生物均质复合膜纳米药物递送系统及其制备方法和应用。本方案的纳米药物传递系统包括内核和强化生物均质复合膜；内核包括加载有mTORC1抑制剂的中空纳米粒子，发挥抑制糖尿病肾病纤维化进展及改善代谢的作用；强化生物均质复合膜的原料包括与足细胞特异性靶向配体、二氧化铈量子点和同源红细胞膜，可针对足细胞特异性靶向，避免药物提前释放，逃逸免疫系统识别及清除活性氧自由基作用。本方案解决了使用mTORC1抑制剂带来的全身不良反应和局部治疗效率不理想的技术难题。本纳米药物传递系统可替代全身用药和实现诊疗一体化，具有广阔的应用前景。应用前景。应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种足细胞主动靶向的强化生物均质复合膜纳米药物递送系统及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及纳米药物传递系统
，具体涉及一种足细胞主动靶向的强化生物均质复合膜纳米药物递送系统及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]糖尿病肾病(Diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病的主要并发症之一，是终末期肾脏病(End
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stage kidney disease,ESRD)的首要原因。在我国，糖尿病肾病为病因的约占慢性肾脏病的26.96％，其总人口约为2400万人。目前尽管采用强化降糖方案，积极控制血压，合理使用肾素血管紧张素拮抗剂等，但糖尿病向糖尿病肾病进展的比例仍然非常高，为给社会及经济带来沉重负担。尽管最新的研究显示，钠
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葡萄糖协同转运蛋白2(Sodium
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glucose cotransporter 2，SGLT2)能显著延缓糖尿病肾病进展，但采用SGLT2的病人，仍有9.2％的病人肾功能在2年内快速进展(肾小球滤过率下降超过50％，或进入ESRD)，其中4.7％的病人最终导致死亡。因此，寻找能有效延缓糖尿病肾病进展的治疗策略具有重要的意义及价值。
[0003]糖尿病肾病早期的病理特点是肾小球系膜及基底膜增生，肾小球肥大及肾小球屏障功能障碍。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1(mammalian target of rapamycin complex 1,mTORC1)信号通路是经典的能量
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营养代谢相关通路，在糖尿病中被广泛激活，雷帕霉素(Rapamycin)是其经典抑制剂。在糖尿病肾病的临床及动物研究中发现，过量的营养如高糖、氨基酸，生长激素，氧化应激等可以刺激mTORC1及其下游信号通路激活并导致糖尿病肾病进展。动物实验表明，雷帕霉素可以抑制糖尿病肾病中过度激活的mTORC1信号通路，并抑制炎症因子释放，减轻肾脏纤维化，缓解氧化应激损伤，防止肾脏损伤进展。在非糖尿病小鼠中，靶向激活足细胞mTORC1信号通路可以诱导产生类糖尿病肾病表现，如肾小球基底膜增厚，系膜基质弥漫增多，足细胞丢失及蛋白尿。在肾脏纤维化的研究中表明，雷帕霉素可以通过选择性抑制mTORC1信号通路，抑制纤连蛋白，平滑肌骨架蛋白及胶原蛋白表达从而抑制肾脏纤维化，延缓肾功能进展。而雷帕霉素类似物及新一代的mTORC1抑制剂在糖尿病肾病中也同样具有通过抑制mTORC1激活发挥肾脏保护作用。
[0004]尽管目前动物试验中，mTORC1抑制剂，如雷帕霉素显示出较好的肾脏保护作用，但全身应用仍有潜在巨大风险。如在肾脏移植病人临床观察中发现，雷帕霉素使移植病人免疫功能下降，导致病毒感染风险增加34％，真菌感染风险增加16％。其次雷帕霉素可以使移植病人水肿发生率增加60％，及口腔溃疡发生率增加55％。再次在雷帕霉素治疗期间，约有高达90％的病人经历脱发及脱甲的困扰。在男性患者中，口服雷帕霉素可以引起睾丸功能丢失，并导致生殖功能障碍。合并代谢性疾病患者中全身应用雷帕霉素可以引起高脂血症，胰岛素抵抗增加，血糖难以控制等。长期低剂量使用雷帕霉素可以引起腹泻，贫血，创面愈合困难，关节疼痛等症状。因此减少mTORC1抑制剂全身不良反应，提高肾脏局部治疗效率，是糖尿病肾病新的治疗策略。亟需研发一种能克服mTORC1抑制剂的副作用并能够充分发挥
其肾脏保护作用的制剂，以满足临床应用的需求。

技术实现思路

[0005]本专利技术意在提供一种足细胞主动靶向的强化生物均质复合膜纳米药物递送系统，以突破和解决使用mTORC1抑制剂治疗糖尿病肾病及经常规方式带来的全身不良反应和局部治疗效率不理想的技术问题。
[0006]为达到上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0007]一种足细胞主动靶向的强化生物均质复合膜纳米药物递送系统，包括内核和强化生物均质复合膜；所述内壳加载有mTORC1抑制剂的中空纳米粒子。
[0008]本方案还提供了一种足细胞主动靶向的强化生物均质复合膜纳米药物递送系统的制备方法，包括以下依次进行的步骤：
[0009]S1：提取红细胞膜；
[0010]S2：制备DSPE
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PEG(2000)
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BMS
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470539；
[0011]S3：通过共孵育法将mTORC1抑制剂装载入中空纳米粒子中，获得加载有mTORC1抑制剂的中空纳米粒子；
[0012]S4：将DSPE
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PEG(2000)
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BMS
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470539和胆固醇溶解于三氯甲烷和甲醇组成的混合溶剂中，再经旋转蒸发获得脂质薄膜；脂质薄膜水化后与红细胞膜以及量子点混合孵育；然后加入加载有mTORC1抑制剂的中空纳米粒子，在冰浴条件下经过超声处理，获得ESC
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HCM
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B。
[0013]本方案还提供了一种足细胞主动靶向的强化生物均质复合膜纳米药物递送系统在制备治疗糖尿病肾病的药物中的应用。
[0014]本方案的原理及优点是：
[0015]本技术方案基于糖尿病肾病足细胞炎症因子诱导的抗炎症相关信号通路而设计开发一种足细胞靶向配体，从抗炎角度出发“一举两得”实现足细胞主动靶向。基于mTORC1信号通路激活导致糖尿病肾病进展事实，而肾脏获益与副作用不平衡角度，率先探索了选择性mTORC1抑制剂靶向足细胞对延缓糖尿病肾病进展的影响，为糖尿病肾病的治疗提供新的治疗策略。基于前期研究基础，优化载mTORC1选择性抑制剂的药物递送系统的理化表征，实现纳米递送系统稳定性能佳，智能隐身长循环，高效率足细胞主动靶向。基于延缓糖尿病肾病肾小球纤维化进展为目的，探究糖尿病肾病足细胞中mTORC1/TGF
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β1信号轴之间的分子关系，首次阐明延缓肾小球纤维化的新机制。
[0016]本方案采用了基于纳米工程的药物递送系统，能有效的避免药物的药代动力学的局限性，提高生物利用度及局部药物作用浓度，减少药物全身不良反应。专利技术人前期合成并验证了一种基于糖皮质激素的纳米主动靶向肾小球足细胞的药物系统，该系统能实现可视化的近足细胞药物释放，提高近足细胞局部药物浓度，有效的缓解膜性肾病所致足细胞损伤。但该系统所载的糖皮质激素并不适用于糖尿病肾病的治疗，且该系统纳米粒径较大，约为190nm左右，肾小球滤过屏障穿透效率有限。本技术方案完全可以克服前期研究中的缺陷，研发了一种足细胞主动靶向的强化生物均质复合膜纳米药物递送系统，提供了一种糖尿病肾病治疗的新策略和一种替代传统全身用药并具有诊疗一体化的特异性策略。
[0017]综上，本方案的药物递送系统具有高效、特异性的肾脏内肾小球、足细胞靶向能
力，可持续性地在足细胞区域缓释mTORC1抑制剂，并兼具“纳米酶”功能以修复高糖所致的慢性线粒体损伤，延缓糖尿病肾病进展。本方案开发的基于选择性mTORC1抑制剂的药物递送系统，实现主动靶向足细胞进行药物精准本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种足细胞主动靶向的强化生物均质复合膜纳米药物递送系统，其特征在于：包括内核和强化生物均质复合膜；所述内核为加载有mTORC1抑制剂的中空纳米粒子。2.根据权利要求1所述的一种足细胞主动靶向的强化生物均质复合膜纳米药物递送系统，其特征在于：所述的中空纳米子包括中空介孔二氧化硅纳米粒子、金纳米颗粒和MOF纳米颗粒中的至少一种无机纳米粒子。3.根据权利要求2所述的一种足细胞主动靶向的强化生物均质复合膜纳米药物递送系统，其特征在于：所述强化生物均质复合膜的原料包括DSPE
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PEG(2000)
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BMS
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470539、胆固醇和红细胞膜杂化的强化生物均质复合膜；DSPE
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PEG(2000)
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BMS
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470539由DSPE
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PEG(2000)
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COOH和BMS
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470539化学共轭制备而成。4.根据权利要求2所述的一种足细胞主动靶向的强化生物均质复合膜纳米药物递送系统，其特征在于：所述强化生物均质复合膜上加载有量子点。5.根据权利要求1
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4中任一项所述的一种足细胞主动靶向的强化生物均质复合膜纳米药物递送系统，其特征在于：中空纳米粒子和mTORC1抑制剂的质量比为1：1至2：1；DSPE
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PEG(2000)
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BMS
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470539、胆固醇、红细胞膜和量子点的用量比为5mg：5mg：5ml：0.2mg。6.根据权利要求5所述的一种足细胞主动靶向的强化生物均质复合膜纳米药物递送系统，其特征在于：所述量子点为具有清除活性氧自由基作用的量子点，其包括二氧化铈量子点；所述mTO...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾粒，凡奎，钟玲，余渊，谢树钦，张斯亮，房亮，
申请(专利权)人：重庆医科大学，
类型：发明
国别省市：