一种苯并二氮杂类化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种苯并二氮杂类化合物及其制备方法与应用。所述苯并二氮杂类化合物具有下式所示的结构：其中，R1、R2各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1

【技术实现步骤摘要】
一种苯并二氮杂类化合物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于医药化合物
，具体涉及一种苯并二氮杂类化合物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]精氨酸加压素(AVP)又称后叶加压素、抗利尿激素，是由下丘脑产生和垂体释放的一种9肽环状激素，通过与不同的AVP受体亚型结合产生抗利尿、收缩血管、加强记忆、参与体温和免疫调节、参与社会行为调节等不同的生理作用。AVP受体属于G蛋白偶联受体，根据传导机制的不同分为3种亚型：V
1a
、V
1b
和V2。AVP受体产生的效应取决于其所处位置。V
1a
受体遍布大脑边缘系统和皮层，并在血管的平滑肌、子宫和心肌上有分布。V
1b
受体也分布在边缘系统和脑垂体，介导促肾上腺皮质激素(ACTH)释放。V2受体位于肾脏中肾单位的集合管，主要参与调节集合管对水的通透性，已成为心血管疾病治疗方法的一个靶点。
[0003]研究表明，精氨酸加压素受体拮抗剂在预防和治疗高血压，雷氏综合征，痛经，早产，促肾上腺皮质激素分泌紊乱，肾上腺增生，抑郁症，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗力尿激素分泌紊乱综合征或者慢性心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌紊乱引起的低钠血症以及常染色体显性多囊肾病中有积极作用。苯并氮杂类化合物考尼伐坦、托伐普坦等的开发已成为上述疾病治疗药物研发的热点方向。这类化合物具有拮抗精氨酸加压素受体的活性，并因此可应用于治疗上述疾病。
[0004]常染色体显性多囊肾病(Autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD)是一种常见的遗传性肾脏疾病，其患病率在1/1000与1/2500之间。ADPKD可于胚胎期发病，其特征是肾小管和集合管形成充满液体的肾囊肿并不断增殖扩大，损害正常肾实质，这种由囊肿导致的肾功能不全会持续数十年，并最终导致终末期肾病(End
‑
stage renal disease，ESRD)。此外，ADPKD还可诱发一系列并发症，例如：高血压、急/慢性疼痛、血尿、囊肿感染和肾结石等，给患者的日常生活带来极大痛苦。因此探究ADPKD的发病机制，寻找抑制ADPKD发病进程的有效手段日益成为热点研究课题。
[0005]ADPKD是由基因突变而产生的疾病，PKD1、PKD2和GANAB等基因的功能异常被认为是诱发ADPKD的主要原因。在临床病例中，约78％的病例是由于PKD1突变引起的；PKD2和GANAB的突变则各占比15％和0.3％。PKD1和PKD2编码的初级纤毛多囊蛋白1(polycystin
‑
1，PC1)和多囊蛋白2(polycystin
‑
2，PC2)对疾病的发生发展有着极大的影响。在正常生理状态下，PC1和PC2通过协成作用，促进质膜Ca
2+
内流，调节肾脏及其他器官的小管发育。当PC1或者PC2功能丧失后，胞内Ca
2+
浓度降低可导致腺苷环化酶活性增加，磷酸二酯酶
‑
1活性降低，环磷酸腺苷(cAMP)浓度上升，进而诱导细胞过度增殖且液体异常分泌，从而促进了囊泡的形成，使得囊肿和整体肾脏不断增大。
[0006]由于ADPKD是一种基因缺陷疾病，其药物靶点的选择十分困难，因此当前市面上可用且有效的治疗药物十分稀少，相关研究尚处于起步阶段。基于ADPKD的发病机制，目前其药物靶点的研究一般集中在可调控细胞增殖和液体分泌的通路上，如水通道蛋白2
(Aquaporin
‑
2，AQP2)、V2受体(vasopressin
‑
2receptor，V2R)、生长激素抑制激素受体(SSTR)、酪氨酸激酶受体2(ErbB
‑
2)、整合素连接激酶(Integrin
‑
linked kinase，ILK)等。其中，V2R是目前研究最充分，在ADPKD治疗方面潜力最大的靶点。V2R下游的cAMP活性抑制被认为是其拮抗剂调控ADPKD的核心机制。通过拮抗V2R可以有效缓解囊泡的生成与扩大，减缓ADPKD的病程发展，而且其效果稳定，副作用相对较小。
[0007]在药物临床研究方面，目前临床上唯一被FDA(美国食品药品监督管理局)认证的ADPKD有效治疗药物是托伐普坦(Tolvaptan，OPC41061)。Tolvaptan是一种选择性的V2R拮抗剂，可延迟肾脏体积的增加(疾病进展的替代标记)、并减慢肾功能的下降、缓解ADPKD患者的疼痛。应用前瞻性研究分析30位ADPKD病人，发现在使用托伐普坦(V2R拮抗剂)后增加了钠和尿素的排泄率，说明V2R拮抗剂在维持ADPKD水钠平衡上起到重要作用。此外托伐普坦还能够通过抑制肾脏体积的增加和肾损伤，来减缓ADPKD发展成为终末期肾病的时间，意味着V2R拮抗剂对ADPKD的进程产生了缓解作用。但在临床试验中，托伐普坦减缓患者肾功能下降的同时，部分患者血清肝转氨酶上升至正常水平三倍以上，这表明托伐普坦的使用会引起肝损伤，因此FAD建议托伐普坦使用期间应每月对患者进行肝功能检查，在出现异常时应立即停用。同时托伐普坦在获批时有一黑框警告，要求该药物使用时必须有医院检测设施对患者的血清钠水平进行密切监控。这些问题大大限制了托伐普坦的临床应用，降低了患者的用药依从性。
[0008]综上，虽然V2R拮抗剂可以通过抑制cAMP进而缓解ADPKD的发病进程，但临床上可用的药物仍十分稀少，因此需要基于V2R拮抗剂化合物构效关系对托伐普坦等已有的化合物进行结构修饰，研发出治疗效果更好、毒副作用更小的药物来缓解ADPKD的发生。

技术实现思路

[0009]本专利技术的主要目的在于提供一种苯并二氮杂类化合物及其制备方法与应用，以克服现有技术的不足。
[0010]为实现前述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案包括：
[0011]本专利技术实施例提供了一种苯并二氮杂类化合物，所述苯并二氮杂类化合物具有如式(I)所示的结构：
[0012][0013]其中，R1、R2各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1
‑
6烷基、C1
‑
6烷氧
基、C3
‑
8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基中的任一者，其中芳基、杂芳基或杂环基是未取代或者至少被一个选自C1
‑
6烷基的取代基取代；R3、R4各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1
‑
6烷基或C1
‑
6烷氧基中的任一者；R5选自芳基、杂环基或杂芳基，其中芳基、杂环基或杂芳基是各自未取代或者至少被一个选自C1
‑
6烷基、卤素、芳基或芳基
‑
C1
‑
6烷基
‑
的取代基取代；n为1、2或3。
[0014]本专利技术实施例还提供了前述的苯并二氮杂类化合物的制备方法，其包括：
[0015]使1，3本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种苯并二氮杂类化合物，其特征在于，所述苯并二氮杂类化合物具有如式(I)所示的结构：其中，R1、R2各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1
‑
6烷基、C1
‑
6烷氧基、C3
‑
8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基中的任一者，其中芳基、杂芳基或杂环基是未取代或者至少被一个选自C1
‑
6烷基的取代基取代；R3、R4各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1
‑
6烷基、C1
‑
6烷氧基中的任一者；R5选自芳基、杂环基或杂芳基，其中芳基、杂环基或杂芳基是各自未取代或者至少被一个选自C1
‑
6烷基、卤素、芳基或芳基
‑
C1
‑
6烷基
‑
的取代基取代；n为1、2或3。2.根据权利要求1所述的苯并二氮杂类化合物，其特征在于：所述R1选自氢或C1
‑
6烷基，R2选自C1
‑
6烷基或杂环基，其中杂环基未取代或被C1
‑
6烷基取代；优选的，所述R1选自氢或C1
‑
6烷基，R2选自C1
‑
6烷基、五元杂环基或六元杂环基，其中，所述五元杂环基或六元杂环基未取代或被C1
‑
6烷基取代；更为优选的，所述R1为氢，R2选自六元杂环基，其中六元杂环基未取代或被C1
‑
2烷基取代。3.根据权利要求1所述的苯并二氮杂类化合物，其特征在于：所述R1为氢，R2选自六元杂环基、甲基取代的六元杂环基或乙基取代的六元杂环基；优选的，所述杂环基含有一个或两个N或O的杂原子作为环原子；优选的，所述R1为氢，R2选自中的任一者；和/或，所述R1为C1
‑
6烷基，R2为C1
‑
6烷基；优选的，R1为C1
‑
2烷基，R2为C1
‑
2烷基；优选的，R1、R2均为乙基；和/或，所述R3选自氢或卤素，R4选自氢或C1
‑
6烷基；优选的，R3、R4均为氢；和/或，所述R5选自芳基、杂环基、杂芳基中的任一者，其中芳基被C1
‑
6烷基、卤素、芳基或芳基
‑
C1
‑
6烷基
‑
取代；优选的，所述R5为
4.根据权利要求1所述的苯并二氮杂类化合物，其特征在于：所述苯并二氮杂类化合物包括N
‑
(4
‑
(5
‑
(3
‑
吗啉丙基)
‑
2，3，4，5
‑
四氢
‑
1H
‑
苯并[b][1，4]二氮杂
‑1‑
羰基)苯基)苯甲酰胺、2
‑
甲基
‑
N
‑
(4
‑
(5
‑
(3
‑
吗啉丙基)
‑
2，3，4，5
‑
四氢
‑
1H
‑
苯并[b][1，4]二氮杂
‑1‑
羰基)苯基)苯甲酰胺、N
‑
(4
‑
(5
‑
(3
‑
吗啉丙基)
‑
2，3，4，5
‑
四氢
‑
1H
‑
苯并[b][1，4]二氮杂
‑1‑
羰基)苯基)
‑
[1，1
′‑
联苯]
‑2‑
甲酰胺、2
‑
氟
‑
N
‑
(4
‑
(5
‑
(3
‑
吗啉丙基
‑
2，3，4，5
‑
四氢
‑
1H
‑
苯并[b][1，4]二氮杂
‑1‑
羰基)苯基)苯甲酰胺、2
‑
溴
‑
N
‑
(4
‑
(5
‑
(3
‑
吗啉丙基)
‑
2，3，4，5
‑
四氢
‑
1H
‑
苯并[b][1，4]二氮杂
‑1‑
羰基)苯基)苯甲酰胺、2，4
‑
二氯
‑
N
‑
(4
‑
(5
‑
(3
‑
吗啉丙基)
‑
2，3，4，5
‑
四氢
‑
1H
‑
苯并[b][1，4]二氮杂
‑1‑
羰基)苯基)苯甲酰胺、N
‑
(4
‑
(5
‑
(3
‑
吗啉丙基)
‑
2，3，4，5
‑
四氢
‑
1H
‑
苯并[b][1，4]二氮杂
‑1‑
羰基)苯基)
‑
[1，1
′‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺、5
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
N
‑
(4
‑
(5
‑
(3
‑
吗啉丙基)
‑
2，3，4，5
‑
四氢
‑
1H
‑
苯并[b][1，4]二氮杂
‑1‑
羰基)苯基)苯甲酰胺、3，4
‑
二氯
‑
N
‑
(4
‑
(5
‑
(3
‑
吗啉丙基)
‑
2，3，4，5
‑
四氢
‑
1H
‑
苯并[b][1，4]二氮杂
‑1‑
羰基)苯基)苯甲酰胺、4
‑
氟
‑
N
‑
(4
‑
(5
‑
(3
‑
吗啉丙基)
‑
2，3，4，5
‑
四氢
‑
1H
‑
苯并[b][1，4]二氮杂
‑1‑
羰基)苯基)苯甲酰胺、N
‑
(4
‑
(5
‑
(3
‑
吗啉丙基)
‑
2，3，4，5
‑
四氢
‑
1H
‑
苯并[b][1，4]二氮杂
‑1‑
羰基)苯基)喹啉
‑2‑
甲酰胺、N
‑
(4
‑
(5
‑
(3
‑
吗啉丙基)
‑
2，3，4，5
‑
四氢
‑
1H
‑
苯并[b][1，4]二氮杂
‑1‑
羰基)苯基)尼克酰胺、N
‑
(4
‑
(5
‑
(3
‑
吗啉丙基)
‑
2，3，4，5
‑
四氢
‑
1H
‑
苯并[b][1，4]二氮杂
‑1‑
羰基)苯基)呋喃
‑2‑
甲酰胺、N
‑
(3
‑
甲基
‑4‑
(5
‑
(3
‑
吗啉丙基)
‑
2，3，4，5
‑
四氢
‑
1H
‑
苯并[b][1，4]二氮杂
‑1‑
羰基)苯基)
‑
[1，1
′‑
联苯]
‑2‑
甲酰胺、4
′‑
甲基
‑
N
‑
(4
‑
(5
‑
(3
‑
吗啉丙基)
‑
2，3，4，5
‑
四氢
‑
1H
‑
苯并[b][1，4]二氮杂
‑1‑
羰基)苯基)
‑
[1，1
′‑
联苯]
‑2‑
甲酰胺、2
‑
甲基
‑
N
‑
(4
‑
(5
‑
(3
‑
(哌啶
‑1‑
基)丙基)
‑
2，3，4，5
‑
四...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭栋，曹旭东，朱旭，刘宏丽，王鹏，张浩然，袁昊星，任莹，熊小春，殷龙，
申请(专利权)人：徐州医科大学，
类型：发明
国别省市：