氯沙坦-脂肪酸偶联前药化合物、纳米制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种氯沙坦

【技术实现步骤摘要】
氯沙坦
‑
脂肪酸偶联前药化合物、纳米制剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及肿瘤治疗药物
，尤其涉及一种氯沙坦
‑
脂肪酸偶联前药化合物、纳米制剂及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]纳米载药系统是肿瘤治疗领域的研究热点之一，由于其具有血液循环时间长、肿瘤组织选择性分布、肿瘤部位滞留时间长等优势，有望克服小分子化疗药物的局限性，达成高疗效和低毒性的平衡。
[0003]然而，部分肿瘤如胰腺癌以具有丰富且致密的细胞外基质为特征，严重限制了纳米载药系统的疗效。纤维化肿瘤基质压迫瘤内血管使血流灌注下降，直接抑制药物递送，同时基质本身作为物理屏障，阻挡纳米药物到达肿瘤细胞，降低了药物疗效。因此，寻找靶向肿瘤基质的治疗策略，是纳米药物递送领域亟待解决的问题。
[0004]氯沙坦是一种常用降压药。Vikash P.Chauhan等的研究提示，氯沙坦可抑制TGF
‑
β通路的异常激活，从而抑制肿瘤细胞外基质纤维化进程(Chauhan V P,Martin J D,Liu H,et al.Nature Communications[J]2013,4:2516)。在最近的一项II期临床试验中，氯沙坦显著提高了接受FOLFIRINOX新辅助治疗的局部晚期胰腺癌患者的手术适用率，延长了患者的生存期。
[0005]由于高血压是肿瘤患者的常见共病，而氯沙坦是临床上最常用的降压药之一，将氯沙坦应用于肿瘤基质调节治疗具有较大的临床转化价值。公开号为CN 110812356 A的中国专利文献公开了一种氯沙坦新抗肿瘤的应用，使用氯沙坦来抑制Ang II和Ang II 1型受体的结合，负责引发大部分与RAS相关的活动，包括血管生成、细胞增殖和迁移，使得氯沙坦能够抑制肿瘤内部及肿瘤周边区域的血管生成、细胞增殖等活动，以直接和间接地双向抑制肿瘤细胞的增长(减少氧气和营养供给)。
[0006]但氯沙坦具有较短的终末半衰期和较低的口服利用度，限制了其在肿瘤部位的蓄积和药效。因此，开发基于氯沙坦的纳米载药系统有望延长其体内循环时间，增加瘤内蓄积，提高肿瘤基质调节能力，并增强整体抗肿瘤疗效。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供了一种氯沙坦
‑
脂肪酸偶联前药化合物以及基于氯沙坦
‑
脂肪酸偶联前药自组装而得到的纳米制剂，该纳米制剂可抑制肿瘤相关成纤维细胞激活，进而抑制肿瘤基质形成，增加肿瘤内的血管灌注，提高抗肿瘤药物在肿瘤组织的渗透性，从而增强抗肿瘤药物对肿瘤的治疗效果。
[0008]本专利技术的技术方案如下：
[0009]一种氯沙坦
‑
脂肪酸偶联前药化合物，其结构如式(I)所示：
[0010][0011]其中，R为饱和或不饱和脂肪酰基。
[0012]优选的，R为正丁酰基、正癸酰基、油酰基、亚油酰基或亚麻酰基。
[0013]所述的氯沙坦
‑
脂肪酸偶联前药化合物的制备方法为：在缩合剂和催化剂作用下，将氯沙坦与R对应的脂肪酸进行酯化反应，得到所述的氯沙坦
‑
脂肪酸偶联前药化合物。
[0014]所述的缩合剂为1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺(EDC)；所述的催化剂为4
‑
二甲氨基吡啶(DMAP)。
[0015]优选的，氯沙坦
‑
脂肪酸偶联前药化合物的制备方法中，溶剂为二氯甲烷(DCM)或氯仿。
[0016]优选的，氯沙坦
‑
脂肪酸偶联前药化合物的制备方法中，酯化反应温度为40～50℃；酯化反应时间为6～12h。
[0017]优选的，所述的催化剂、缩合剂、脂肪酸与氯沙坦的摩尔比分别独立的为(1～2)：(1～2)：(0.7～1)：1。
[0018]本专利技术还提供了一种氯沙坦
‑
脂肪酸偶联前药化合物的纳米制剂，所述的纳米制剂为氯沙坦
‑
脂肪酸偶联前药化合物自组装纳米制剂或聚乙二醇化的氯沙坦
‑
脂肪酸偶联前药化合物纳米制剂。
[0019]所述的氯沙坦
‑
脂肪酸偶联前药自组装纳米制剂的制备方法包括：将溶有氯沙坦
‑
脂肪酸偶联前药化合物的有机溶剂于超声条件下注入水相中，透析得到均匀分散的纳米颗粒，即为氯沙坦
‑
脂肪酸偶联前药自组装纳米制剂。
[0020]所述的有机溶剂为有机溶剂为二甲基亚砜；二甲基亚砜与水相体积比为1:8～15；进一步优选的，所述体积比1:9。
[0021]所述的聚乙二醇化的氯沙坦
‑
脂肪酸偶联前药化合物纳米制剂的制备方法包括：将溶有氯沙坦
‑
脂肪酸偶联前药化合物与1,2
‑
二硬脂酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸乙醇胺
‑
N
‑
[甲氧基(聚乙二醇)](DSPE
‑
PEG)的有机溶剂于超声条件下注入水相中，透析得到均匀分散的纳米颗粒，即为聚乙二醇化氯沙坦
‑
脂肪酸偶联前药化合物纳米制剂。
[0022]优选的，氯沙坦
‑
脂肪酸偶联前药化合物与1,2
‑
二硬脂酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸乙醇胺
‑
N
‑
[甲氧基(聚乙二醇)]的质量比为8～12:1，最优选为10:1。
[0023]优选的，所述的1,2
‑
二硬脂酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸乙醇胺
‑
N
‑
[甲氧基(聚乙二醇)]为DSPE
‑
PEG
2k
(DSPE
‑
PEG
2000
)。
[0024]制备过程中，可将氯沙坦
‑
脂肪酸偶联前药化合物、DSPE
‑
PEG
2k
分别溶于有机溶剂中，再将有机溶剂充分混匀，最后将混匀的有机溶剂于超声条件下注入水相中，透析得到均匀分散的纳米颗粒。
[0025]优选的，所述的有机溶剂为二甲基亚砜；二甲基亚砜与水相体积比为1:8～15；进
一步优选的，所述体积比为1:9。
[0026]本专利技术还提供了氯沙坦
‑
脂肪酸偶联前药化合物的纳米制剂在制备调节肿瘤基质的药物中的应用。
[0027]本专利技术还提供了氯沙坦
‑
脂肪酸偶联前药化合物的纳米制剂与7
‑
乙基
‑
10
‑
羟基喜树碱(SN38)联合使用在制备抗肿瘤纳米药物中的应用。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氯沙坦
‑
脂肪酸偶联前药化合物，其特征在于，其结构如式(I)所示：其中，R为饱和或不饱和脂肪酰基。2.根据权利要求1所述的氯沙坦
‑
脂肪酸偶联前药化合物，其特征在于，R为正丁酰基、正癸酰基、油酰基、亚油酰基或亚麻酰基。3.一种如权利要求1或2所述的氯沙坦
‑
脂肪酸偶联前药化合物的制备方法，其特征在于，包括：在缩合剂和催化剂作用下，将氯沙坦与R对应的脂肪酸进行酯化反应，得到所述的氯沙坦
‑
脂肪酸偶联前药化合物。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的缩合剂为1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺；所述的催化剂为4
‑
二甲氨基吡啶。5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，酯化反应温度为40～50℃；酯化反应时间为6～12h。6.一种如权利要求1或2所述的氯沙坦
‑
脂肪酸偶联前药化合物的纳米制剂，其特征在于，所述的纳米制剂为氯沙坦
‑
脂肪酸偶联前药化合物自组装纳米制剂或聚乙二醇化的氯沙坦
‑
脂肪酸偶联前药化合物纳米制剂。7.根据权利要求6所述的纳米制剂，其特征在于，所述的氯沙坦
‑
脂肪酸偶联前药自组装纳米制...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋朋红，王杭祥，卞苏琛，
申请(专利权)人：浙江大学医学院附属第一医院，
类型：发明
国别省市：